198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2-pirimidol4,5-e]diazepin-5-on 10 ml etanolban 0,2 g (0,55 millimól) 6,9-dimetil-2-(4-benzil- piperazino)-5,6,7,8-tetrahidro(9H)-pirimido[4,5-e]diazepin-5-ont oldunk, majd 20 mg 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 2 óra hoszszat hidrogénezzük refluxfeltét alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hiltjük, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 67 %. 'lI-NMr spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 3,59 (6H, s), 3,27 (4H, m), 3,62 (4H, br.s), 4,20 (4H, m), 8,70 (1H, s). 60. referencia példa 4-amino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- -karbonsav-etilészter és 4-hidroxi-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonitril előállítása 26,8 g l-amidino-4-benzil-piperazin-szulfát és 133 ml 3 %-os etanolos nátrium-hidroxid oldat elegyéhez 17,0 g 2-ciano-3-etoxi- akrilsav-etilésztert adunk. Miután a reakcióelegyet 5 órán keresztül refluxfeltét alatt fői aljuk, hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön. Miután a reakcióelegyből az etanolt kidesztilláljuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A kapott elegyet kirázzuk. A kicsapódott színtelen 4-hidroxi- 2-(4- benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonitril kristályokat szűréssel távolítjuk el, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 7,4 g 4-hidroxi- 2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5-karbonitrilt kapunk. Kitermelés: ■ 25 %. Op.: 243-244 *C. 1H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,45 (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,73 (2H, m), 7,32 (5H, m), 8,12 (1H, s). A szűrletet kirázzuk, és a szerves fázist megszárítva és bepárolva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyaghoz étert adunk, majd miután az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, az étert ledesztillálva 11,2 g 4-amino-2- (4-benzil-piperazino)-pirimidin- 5-karbonsav etilésztert kapunk világossárgás kristályok formájában. Op.: 224-245 “C. 'fl-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,34 (3H, t, J= 7 Hz), 2,46 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,86 (4H, m), 4,27 (2H, q, J= 7 Hz), 7,32 (5H, m), 8,53 (1H, s). 61. referencia példa 4-acetamido-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-etilészter Ecetsav-anhidridben 1,00 g 4-amino-2-(4-benzilpiperazino)- pirimidin-5-karbonsav-etilésztert (60. referencia példa) oldunk, és az elegyet 1 órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, az ecetsav- anhidridet kidesztilláljuk, és a kapott viszkózus olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 61 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,36 (3H, t, J= 7 Hz), 2,48 (3H, s), 2,52 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,92 (4H, m), 4,33 (2H, q, J= 7 Hz), 7,33 (5H, m), 8,78 (1H, s). 62. referencia példa 4-hidroxi-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-etilészter 25,2 g nátrium-hidroxid etanolos oldatához 160 g (0,60 millimól) l-amidino-4-benzil-piperazin-szulfátot adunk, majd 129,4 g (0,60 mól) etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. Miután a reakcióelegyet refluxfeltét alatt forraltuk 5,5 órán keresztül, a reakcióelegyet lehűtjük, és a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. Az így kapott kristályokat vízzel mossuk, majd megszárítjuk, így 131,4 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 64 %. Op.: 151-153 ’C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.36 (3H, t, J= 7 Hz), 2,49 (4H, m), 3,54 (2H, s), 3,93 (4H, m), 4,35 (2H, q, J= 7 Hz), 7,31 (5H, s), 8,53 (1H, s). 63. referencia példa 4-klór-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-etilészter 130,0 g (0,38 mól) 4-hidroxi-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5- karbonsav-etilésztert (62. referencia példa szerinti vegyület) és 390 ml tionil-kloridot refluxfeltét alatt forralunk 10 órán keresztül. Miután az oldathoz 600 ml toluolt adunk, a kapott elegyből tionil-klorid fölösleget kidesztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, és cseppenként vizes nátrium- hidroxid oldatot adunk hozzá, hogy a pH-ját alkálikussá tegyük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloröformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepárolva 120,2 g cíin szerinti terméket kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés: 88 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1.36 (3H, 5, J= 7 Hz), 2,50 (4H, m), 3,56 (2H, br.s), 3,92 (4H, m), 4,32 (2H, q, J= 7 Hz), 7,35 (5H, s), 8,79 (1H, s). 64. referencia példa 4-etilamino-2-(4-benzil-piperazino)-pirimidin-5--karbonsav-etilészter 101,3 g (0,28 mól) 4-klór-2-(4-benzil-piperazino)pirimidin-5- karbonsav etilészter (63. referencia példa szerinti vegyület) és 590 ml kloroform elegyéhez, 72,3 g (1,12 mól) 70 %-os vizes etil- amin oldatot adunk cseppenként 15 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. Miután a kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítottuk, a kloroformot ledesztillálva 103,5 g cím szerinti terméket kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés kb. 100 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,22 (3H, t, J= 7 Hz), 1,32 (3H, t, J= 7 Hz), 2,47 (4H, m), 3,46 (2H, d, q, J= 5,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,88 (4H, m), 4,25 (2H, q, J= 7 Hz), 7,31 (5H, s), 8,00 (1H, br.t, J= 5 Hz), 8,58 (1H, s). A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítjuk elő: 4-R-2-(4-benzil-piperidino)-pirimidin-5-karbonsav-etilészter 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
