198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 50. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-5,6,7,8-tetrahidro-5--(p-toluolszulfonil-imino)-kinazolin 30 ml aceton, 2 g (5,35 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)- 5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-5-hidroximin (49. referencia példa) és 1,6 g (8,4 millimól) p-toluol-szulfonil-klorid elegyéhez 0,7 g (11 mjllimól) kálium-hidroxid és 10 ml víz oldatát adjuk. A kapott elegyet 20 ‘C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet sóoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform és etanol elegyét alkalmazva, így 1,5 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 59 %. Op.: 180,6 “C. 'H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 1,68-1,98 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,46-2,85 (8H, m), 3,57 (2H, s), 3,90 (4H, t, J= 6 Hz), 7,26-7,40 (7H, m), 7,86 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,69 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm-1): 2920, 1578, 1526, 1424, 1188, 1176, 1005, 992. 51. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-6-oxo-6,7,8,9--tetrahidro(5H)-pirimido[5,4-b]azepin 30 ml ecetsavban 1,3 g (4 millimól) 2-(4-benzilpiperazino)- 5,6,7,8-tetrahidro-5-(p-toluol-szulfonilimino-kinazolin)-t (50. referencia példa) oldunk A kapott elegyet 100 'C-on tartjuk 4 órán keresztül. Miután a reakció befejeződött, az ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. Miután az így kapott kloroformos oldatot 10 %-os vizes nátrium- hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és mossuk, az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítva 0,70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 97 %. Op.: 210,7 “C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 2,26-2,40 (4H, m), 2,49 (4H, t, J= 6 Hz), 2,83 (2H, t, J= 7 Hz), 3,55 (2H, s),' 3,82 (4H, t, J= 6 Hz), 7,32 (5H, s), 7,83 (1H, s), 7,94 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm1): 3150, 2900, 2830, 1660, 1595, 1346, 1010, 982. 52. referencia példa 5-Ftil-2-(4-benzil-piperazina)-5-oxo-6,7,8,9- tetrahidro(5H)-pirimido[5,4-b]azepin 30 ml tetrahidrofuránhoz 0,65 g (1,48 millimól) 2-(4-benzil- piperazino)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro(5H)pirimido[5,4-b]azepint (51. referencia példa) és 0,15 g (3,75 millimól) 60 %-os nátrium- hidridet adunk. A kapott elegyet 20 “C-on keverjük 30 percen keresztül. Ezután 3 g (27,8 millimól) etil-bromidot adunk a reakcióelegyhez, és 60 “C-on további 5 órán keresztül folytatjuk a reakciót. Miután a reakció befejeződött, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,65 g színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 92 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,15 (3H, t, J= 7 Hz), 2,16-2,38 (4H, m), 2,53 (4H, t, J= 6 Hz), 2,74 (2H, t, J= 5,5 Hz), 2,58 (2H, s), 3,80 (2H, q, J= 7 Hz), 3,87 (4H, t, J= 6 Hz), 7,35 (5H, s), 8,13 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 2920, 1657, 1589, 1444, 1250, 1000, 980. 53. referencia példa 5-etil-2-piperazino-6-oxo-6,7,8,9-tctrahidro(5H)-p irimido[5,4-b]azepin 30 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyéhez 0,6 g (2,18 millimól) 5- etil-2-(4-benzil-piperazino)-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro(5H)- pirimido[5,4-b]azepint (52. referencia példa) és 0,06 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk. Miközben hidrogén gázt buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül, a reakciót 100 ’C-on 4 órán keresztül folytatjuk. Ezután a palládium-csontszén katalizátort leszűrjük, és a szűrletet megszárítva 0,5 g világossárgás olajas cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: körülbelül 100 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,16 (3H, t, J= 7 Hz), 2,21-2,40 (4H, m), 2,75 (2H, t, J= 5,5 Hz), 2,96 (4H, t, J= 6 Hz) 3,70-4,05 (6H, m), 8,15 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (cm'1): 3460, 3300, 2940, 1650, 1595, 1445, 1128, 984. Hasonlóan a következő vegy ileteket állítjuk elő a fenti eljárás segítségével: 2-Piperazino-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro(5H)-pirimido[5,4-b]azepin 20 ml etanolhoz 0,1 g (0,3 millimól) 2-(4-benzilpiperazino)-6- oxo-6,7,8,9-tetrahidro(5H)-pirimido[5,4-b]azepint (51. referencia példa) és 0,01 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk. Hidrogén atmoszférában 50 “C-on 4 órán keresztül reagáltatok őket. Miután a katalizátort leszűrtük, a szűrlelet megszárítjuk, és így 0,074 g színtelen kristályt kapunk közel kvantitatív kitermeléssel. Op: 175-178 “C. 'H NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,2-2,5 (4H, m), 2,7-3,0 (2H, m), 2,94 (4H, t, J= 4,5 Hz), 3,81 (4H, t, J= 4,5 Hz), 7,00( 1H, br.s), 7,98 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (nujol, cm'1): 1685, 1600, 1505, 1350, 1255. 54. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-5,6-dihidro(7H)-7-etil-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on 1,41 g (3,76 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-4- klór-pirimidin- 5-(etil-acetát) (71. referencia példa), 5 ml etil-amin és 20 ml izopropanol elegyét egy nyomásálló edénybe helyezzük, melyet 120 “C hőmérsékleten tartunk 2 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a mrradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. Miután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 4$ %. Op.: 110-113 “C. IR abszorpciós spektrum (CDCI3 oldat, cm'1): 1725, 1620, 1570. 'H-NMR spektrim (CDCb oldat, 8 ppm): 1,25 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,49 (4H, t, J= 5,2 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
