198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198481 B 2 1160, 862. A következő vegyületeket szintén hasonló módon állítottuk elő: 6-Metil-2-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidih-5-on Kitermelés: körülbelül 100 %. Op.: 176-177 'C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 5 ppm): 2,98 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,96 (4H, m), 4,24 (211, s), 8,70 (1H, s). ÍR abszorpciós spektrum (CHCI3, cm'1): 1685, 1618, 1522, 1350. 6-Izopropil-2-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 96 %. Op.: 161-162 "C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,28 (6H, d, J= 7 Hz), 2,96 (4H, m), 3,94 (4H, m), 4,18 (2H, s), 4,65 (1H, sept., J= 7 Hz), 8,70 (1H, s). IR abszorpciós/ spektrum (CHCI3, cm'1): 1680, 1618, 1520, 1435. 6-n-Propil-2-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: körülbelül 100 %. Op.: 133-137 "C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 0,96 (3H, t, J= 7 Hz), 1,66 (2H, hextett, J= 7 Hz), 1,83 (1H, s), 2,96 (4H, m), 3,53 (2H, t, J= 7 Hz), 3,93 (4H, m), 4,22 (2H, s), 8,70 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (CHCI3, cm'1): 3400, 3340, 3000, 2970, 1680, 1610, 1570, 1520, 1345, 1260. 6-n-Butil-2-piperazino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: körülbelül 100 %. Op.: 108-112 ”C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 0,95 (3H, t, J= 7 Hz), 1,65 (2H, hextett, J= 7 Hz), 2,52 (4H, m), 3,52 (2H, t, J= 7 Hz), 3,58 (2H, s), 3,96 (4H, m), 4,21 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,68 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (CHCI3, cm'1): 3430, 3340, 3000, 2960, 2930, 1680, 1610, 1575, 1520, 1455, 1435, 1350. 46, referencia példa 2-(Dimetil-amino-metilén)ciklohexán-l ,3-dión 5,60 g (50 millimól) ciklohexán-l,3-diont jéghűtés közben keverünk, és 11,9 g (100 millimól) N,N-dimetil-formamid-dimetil- acetált adunk hozzá cseppenként. A reakciót 25 "C-on végezzük további 7 órán keresztül. Az alacsony forráspontú frakciókat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből, majd a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk át. így 7,7 g cím szerinti terméket kapunk sárgás kristályok formájában. Kitermelés: 92 %. Op:. 106-107 'C. !II-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,92 (2H, m), 2,47 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,40 (3H, s), 8,05 (1H, s). 47. referencia példa 2-(4-Benzil-piperazino)-5-oxo-5,6,7,8--tetrahidrokinazolin 60 ml etanolban 10,73 g (40 millimól) 1-amidino-4-benzil- piperazin-szulfátot szuszpendálunk, majd ehhez 80 ml etanolban oldott 1,6 g (40 millimól) nátrium-hidroxidot, majd 6,69 g (40 millimól) 2-dimetil-amino-metilén-ciklohexán-l,3-diont adunk (46. referencia példa). A kapott reakcióelegyet négy órán keresztül refluxfeltét alatt forralunk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan (eluensként etilacetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva) tisztítjuk, így 9,90 g cím szerinti terméket kapunk világossárgás kristályok formájában. Kitermelés: 77 %. Op.: 96-97 ’C. IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm-1): 1665, 1590, 1530, 1515. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, d ppm): 2,08 (211, m), 2,5 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,96 (4H, m), 7,32 (5H, s), 8,83 (1H, s). 48. referencia példa 2-Piperazino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin 30 ml etanol és 10 ml ecetsav elegyében 0,64 g (2 millimól) 2-(4- benzil-piperazino)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidrokinazolint (47. referencia példa) oldunk, majd 64 mg 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk hozzá. A kinazolin-származékot 50 *C-on 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot etil- acetátból átkristályosítva 0,42 g cím szerinti terméket kapunk világossárgás kristályok formájában. Kitermelés 90 %. Op.: 161-162 ”C. IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm*1): 3400 (széles), 1670, 1600, 1530. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,10 (2H, m), 2,60 (2H’, m), 2,84 (2H, m), 3,06 (4H, m), 4,08 (4H, in), 8,85 (1H, s). 49. referencia példa 2-(4-Benzil-pipcrazino)-5,6,7,8-tetrahidro--kinazolin-5-liidroximin 30 ml metanolhoz 2,6 g (8,07 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-5- oxo-5,6,7,8-tetrahidrokinazolin és 0,67 g (9,64 millimól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk. A kapott elegyet keverés közben 60 "C-on tartjuk 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 20 ’C- ra hűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, így 2,85 g fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 95 %. Op.: 300 "C fölött (bomlik). 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, d ppm): 1,80 (2H, m), 2,40-2,90 (8H, m), 3,58 (2H, s), 3,92 (4H, t, J= 6 Hz), 7,34 (5H, s), 8,91 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 3150, 2920, 2444, 1618, 1582, 1510, 1500, 1275, 1032, 955. 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
