198479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált imidazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198479 B 2 abban a vegyület mólkoncentrációban van megadva, amelynél a DBH aktivitás felére csökken (IC50). A mikromolárís egységekben kifejezett IC50 értékek néhány találmány szerinti vegyületre vonatkozóan az I. táblázatban láthatók. A találmány szerinti vegyületek in vivo DBH inhibitor tulajdonságait Felice, Felice és Kessinger (J. Neurochem., 31, 1461-1465 (1978) módszerével határozzuk meg, ahol a perifériás dopamin és norepinephrin szintekre gyakorolt hatásokat mérjük. Ebben a vizsgálatban spontán hipertenzív patkányoknak intraperitoneálisan (i.p.), 50 mg/ testtömeg kg dózisban adjuk be a vegyületeket, majd 3 órával később leöljük az állatokat. A dopamin (DA)mmgm szívszövet g-ban kifejezett átlagos eredményeket a kontrol és a kezelt patkányok közti különbség segítségével határozzuk meg. Az eredmények az I. táblázatban láthatók. A találmány szerinti vegyületek in vivo vémyo- 5 máscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon (SHR) ismert módszerekkel határaztuk meg. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (i.p.) adjuk be a patkányoknak és folyamtosan mérjük a vérnyomást. Mivel a DBH f<5 enzim a katecholaminok 10 szintézisében, az várható, hogy egy inhibitor jelenléte csökkenti a keletkezett katecholaminok mennyiségét és így alakul ki a vérnyomáscsökkentő hatás. Az eredmények az I. táblázatban láthatók. 1. táblázat In vitro és in vivo DBH inhibició, dózis 50 mg/kg, i.p., 3 órával a beadás utánx Vegyület IC50 szív DA Maximális változás (jig) (ptg/g) MBP (Hgmm) 1 5,4 kontrol .024+.003-30+21' (ismert) kezelt ,066+.005<xx (18 %) 2 1,6 kontrol .024±.003 kezelt ,066±.012xxx-21+27 (12 %) 3 1,0 kontrol .024+003 kezelt .079±.004xxx 1. vegyület l,3-dihidro-l-(2-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion 2. vegyület l,3-dihidro-l-(3-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion 3. vegyület l-(2-furanil-metil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-tion * spontán hipertenzív patkányok. xxx p < .001. a Atlagkülönbség ± standard deviáció. Az I. táblázat eredményei alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek, hasonlóan más ismert vegyületekhez, DBH aktivitást csökkentő hatásukat (azaz IC50 hatásukat) 1-100 mikromólos koncentrá- 40 dókban fejtik ki és a legjobb vérnyomáscsökkentő hatásukat várhatóan körülbelül 10 mg - 100 mg/testtömeg kg dózisoknál mutatják. Amint a gyógyszerként használt vegyületcsoportok esetében közismert, bizonyos specifikus csoportokkal 45 rendelkező vegyületek előnyösebb hatásúak, mint az egész vegyületcsoport. Esetünkben az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a magas vérnyomás kezelésében használatosak. Az 50 (I) általános képletű hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában így orális beadás céljára tabletták, kapszulák vagy elixir formában, rektális beadás céljára kúpok formájában, parenterális vagy intramuszkuláris beadás céljára pedig steril oldatok 55 vagy szuszpenziók formájában készíthetjük ki. A találmány szerinti (1) általános képletű hatóanyagot az optimális gyógyászati hatást biztosító dózisokban adhatjuk be. Bár a dózis páciensenként változik, a betegség természetétől és komolyságától, 60 a beteg tömegétől és egyéb faktoroktól függ, az általánosan alkalmazott dőzistartomány naponta körülbelül 10-100 mg/testtömeg kg, amelyet egyszeri vagy több felé osztott mennyiségekben adhatunk be. A hatóanyagot jól ismert módszerekkel alakíthatjuk 65 a kívánt gyógyszerkészítményekké, így valamilyen (I) általános képletű vegyület, vagy ezen vegyületek keveréke, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójuk, körülbelül 1-100 mg mennyiségét összekeverjük valamilyen a gyógyszeriparban szokásos hordozó, segéd, kötő, konzerváló, stabilizáló, ízesítő anyaggal, a gyógyszeriparban szokásosan használt egységdózis formában. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy az előbb jelölt dózistartományba eső megfelelő dózis biztosítható legyen. A gyógyszerkészítményekben használt adalékanyagok például az alábbiak lehetnek: kötőanyagként tragantmézga, akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; excipiensként mikrokristályos cellulóz; szétesést elősegítő szerként kukoricakeményítő, előzselatínezett keményítő, alginsav; lubrikánsként magnézium-stearát; édesítőszerként szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerként borsmenta, télizöld olaj vagy cseresznyeolaj. Ha a dózis egység forma kapszula, tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony hordozóanyagot, így zsíros olajat. Egyéb anyagokat is használhatunk például bevonószerként. Például, a tablettákat bevonhatjuk selakkal, cukorral, vagy mindkettővel. Ha szirup vagy elixir formában készítjük ki a gyógyszerkészítményt, az a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, konzerválószert, festéket és ízesítőszerként cseresznye vagy narancskivonatot. 4
