198479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált imidazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198479 B 2 keverékéhez, 0 "C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 “C-on tartjuk. Ezután 10,5 g (0,1 mól) amino-acetaldehid dimetil-acetált adunk hozzá és a reakcióelegyet 80 “C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A toluolt eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etanol, 15 ml víz és 15 ml koncentrált sósav elegyében feloldjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és 1 liter jégre öntjük átkristályosítás (etanol/víz 1:1) után megkapjuk a kívánt terméket fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 128-130 °C. 4. példa 1.3- dihidro-l-[3-(2-tienil)propil]-2H-imidazol-2-ti on 20,8 g 2-[2-(4-toIuol-szulfoniloxi)etil]-tiofén, 5,4 g nátriumcianid és 175 ml dimetil-szulfoxid elegyét 90 °C-ra melegítjük, majd a reakció leállítására telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük, és a kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és így a nyers 2-tiofén-propionitrilt kapjuk. Ezt a terméket 175 ml 1 molos tetrahidrofurános diboránnal elegyítjük és szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót leállítjuk etanol és metanolos hidrogénklorid hozzáadásával. A kivált fehér szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és így megkapjuk a 3-(2-tienil)-propilamin-hidrokloridot (50 t%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 197-198 “C. Körülbelül 100 ml dimetil-formamidban oldunk 4,1 g 3-(2-tienil)-propilamint (melyet a hidroklorid sóból sztandard eljárással állítottunk elő). Az oldatot 0 “C-ra lehűtjük és 5,7 g szilárd 90 %-os 1,1-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lassan felmelegedni, majd 16 órán át keverjük. Ezután vízbe öntjük és a kapott elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Telített nátriumklorid oldatot adunk hozzá, hogy az emulzióképződést elkerüljük. Az így nyert etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bekoncentráljuk. A kapott terméket [nyers 2-(3-izotiocianát-propil)tiofén] elegyítjük 3 g aminoacetaldehid-dimetilacetállal 80 ml dimetil-formamidban, majd 3 órán át 80 °C-on tartjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó N-(3-(2-tienil)-propil)-N’ -(2,2-dimetoxil-etil)tiokarbamidot etanolban feloldjuk és 2,5 N sósavat adunk hozzá, hogy az acetált hidrolizáljuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 500 g jégbe öntjük. A kapott elegyet ezután melegítjük, hogy a megmaradt etanolt eltávolítsuk úgy, hogy ne keletkezzen szilárd csapadék az elegyben, amelyet azután etilacetáttal háromszor extrahálunk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk és az oldószert eltávolítjuk, miáltal sárgásbarna olajat kapunk. Az olaj állás közben kikristályosodik, ezt toluolból átkristályosítjuk és így 0,64 g 1,3-dihidro-l [3-(2-tienil)propil]-2H-imidazol-2-tiont kapunk, melynek olvadáspontja 94-96,5 ’C. 5. példa 1.3- dihidro-l [2-(2-tienil)etil]-2H-imidazol-2-tion 4000 ml 1 mólos diborán (tetrahidrofiirán elegyhez 170 g 2-tiofén-acetonitrilt adunk 30 perc alatt. A reakcióhőmérsékletet fokozatosan 47 “C-ra emeljük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, állni hagyjuk, és 5 napon át keverjük. A reakciót 800 ml etanol, ezután 300 ml telített metanolos sósav oldat hozzáadásával leállítjuk, miáltal az elegy savassá válik. Az oldatból kivált szilárd csapadékot szűréssel egyesítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk és így megkapjuk a 2-(2-tienil)-etilamin-hidrokloridot (73 t%-os kitermelés), melynek olvadáspontja 198-200 °C. 500 ml dimetil-formamidban lévő 91 g 2-(2-tienil)etilamint (melyet oly módon állítunk elő, hogy a hiroklorid-sót aaaetilacetát és jéghideg 2N nátriumhidroklorid között megosztjuk, ezután a szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva színtelen oldatot nyerünk) jéghideg 142 g 90 %-os l,l’-tiokarbonil-diimidazol dimetilformamidos oldatához egyszerre hozzáadjuk. Az elegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4000 ml NaCl-oldatba öntjük. A kapott oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával egy olaj marad vissza, amely a kiindulási anyagnak megfelelő izotiocianát [azaz 2-(2-izotiocianát-etil)-tiofén]. 194 g nyers izotiocianátnak 300 ml dimetilformamiddal készített oldatához 75 g amino-acetaS- dehid-dimatilacetált adunk. A reakcióelegyet 70 “C-ra melegítjük, majd tovább melegítjük 80 “C-ra, és két és fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, a dimetil-formamidot golyóshűtő alkalmazásával ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga olajat [mely az N-(2- t.2-tienil)-etil-N’-(2,2-dimetil-etil)-tiokarbamid] 500 ml 10 %-os vizes sósav oldattal és 300 ml etanollal elegyítjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával óvatosan forraljuk 2 órán át. A kapott oldatot lehűtjük, majd 3 liter jégbe öntjük keverés közben. A kristályosodást kristálycsírával való beoltással elindítjuk, a kivált kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban .50 “C-on szárítjuk (50 t%-os kitermelés). Ezután toluolból átkristályosítjuk és így megkapjuk az 1,3- dihidro-1 -[2-(2-tienil)-etil]-2H-imidazol-2-tiont, melynek olvadáspontja 131-134 "C. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek in vitro és in vivo vizsgálatok szerint is értékes farmakológiai hatást, nevezetesen dopamin béta-hidroxiláz (DBH) inhibitor hatást mutatnak és így értékes terápiás szerek a magas vérnyomás kezelésében. Az új vegyületek in vitro DBH inhibitor tulajdonságait ismert módszerekkel határozhatjuk meg oly módon, hogy mérjük a tyramin-K>ctopamin átalaku'ást dopamin béta-hidroxiláz jelenlétében. A DBH mzimatikus oxidációs hatását vizes oldatban, molekuláris oxigén, elektrondonor, így valamilyen aszkorbát, és az enzimhez szükséges kofaktorok jelenlétében, pH = 5 értéken, 20-40 “C, előnyösen 37 °C hőmérsékleten határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületet a kívánt koncentrációban vesszük és a rendszert inkubáljuk. Az aktivitást az oxigénfelvétel mérésével mérjük, ehhez polarográfos elektródot és oxigén monitort használunk, S. May és társai (J. Bioi. Chem. 256, 2258 (1981) módszere szerint. Az inhibició 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
