198479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált imidazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198479 B n A találmány tárgya eljárás új 1-szubsztituált imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyászatilag aktívak, dopamin béta-hidroxiláz inhibitor hatásuk miatt a magas vérnyomás kezelésében használatosak. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletú új 1-imidazol-származékok előállítására - ahol a képletben n jelentése egész szám, melynek értéke 1-4, Hét jelentése tienil- vagy furilcsoport -, azzal a feltétellel, hogy ha Hét 2-tienil-csoport, akkor n értéke 1-től eltérő. Az (I) általános képletú vegyületek dopamin béta-hidroxiláz inhibitor hatásúak és a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók. A „Hét” jelzés heterociklusos-csoportot jelent, így a tienil-csoportot, beleértve 2- és 3-helyzetú izomerjeit és a furil-csoportot, beleértve 2- és 3-helyzetú izomerjeit. Az (I) általános képletú vegyületeket szabad bázis formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek előállításánál nyilvánvaló, hogy az előállítani kívánt vegyületek előállításához specifikus reakcióutakat kell választani. Az imidazolil csoport és a hozzá kapcsolódó heterociklusos csoport közti alkilén-híd jelenléte és a kiindulási anyagok könnyú hozzáférhetősége olyan faktorok, amelyek szerepet játszanak a megfelelő reakcióét kiválasztásában. Ezek a faktorok a szakember számára nyilvánvalóak. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületeket sztandard, az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Célszerűen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletú izotiocianát-származékot a (ID) képletú megfelelő acetállal reagáltatjuk a (IV) általános képletú termék keletkezése közben, amelyet aztán ciklizációs reakcióval az (I) általános képletú imidazol-származékká alakítunk. A reakciókat az A reakcióvázlat szemlélteti, melynél Hét és n jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadott. A (II) általános képletú izotiocianát származékok reakciója a (III) képletú acetállal egyszerű kondenzációs reakció, amelyet előnyösen valamilyen inert oldószerben, például toluolban visszafolyató hűtő alatt, vagy dimetil-formamidban 80 *C hőmérsékleten hajtunk végre, a (IV) általános képletú tiokarbamid intermedier keletkezése közben. Ezt az intermediert savas kezeléssel ciklizációs reakcióba visszük, előnyösen úgy, hogy az intermediert etanolos vizes sósav-oldattal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, így megkapjuk a kívánt (I) általános képletú, merkapto-szubsztituenst viselő 1-szubsztituált-2-imidazol-származékot. Hasonlóképpen, az (I) általános képletú 1-hetero- 2-imidazol-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletú heteroaldehid-származékot a (IQ) képletú acetállal reagáltatjuk egy Schiff bázis keletkezése közben, amelyet redukálunk és a keletkezett (VI) általános képletú intermediert ciklizáljuk etanolos vizes sósav oldattal kezelve, valamilyen alkálifém tiocianát, előnyösen kálium-tiocianát (KSCN) jelenlétében. Ezeket a reakciókat a B reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben Hét és n jelentése az előzőekben megadott, alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (referencia) 1.3- dihidro-l-(2-tienil-metil)-2H-imidazol-2-tion 33.6 g (0,3 mól) tiofén-2-karbaldehid, 39,9 g (0,3 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál, 0,3 g TSOH (ptoluol-szulfonsav) és 200 ml etanol keverékét 500 ml-es lombikban melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával. 2 óra múltán a reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot 250 ml etanolban feloldjuk. Ezt követően 12,5 g (0,33 mól) szilárd nátrium-bórhidridet (NaBH-t) adunk hozzá kis részletekben. A reakcióelegyet 1-1,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és hideg vízbe öntjük. Az anyagot ezután kétszer 250 ml diklór-metánnal (CH2CI2) extraháljuk; nátrium-szulfát (Na2SC>4) felett való szárítás és koncentrálás után 66.7 g nyers terméket kapunk világos sárga olaj formájában. A nyers aminból 22,9 g-ot (0,1 mól) 500 ml-es lombikba teszünk, 11,7 g (0,12 mól) kálium-tiocianát (KSCN), 150 ml etanol, 40 ml víz és 15 ml koncentrált sósav kíséretében. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 1 1 jeges vízre öntjük. A kivált fehér kristályokat elkülönítjük, szárítás után 12,0 g (51 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 128-130 *C (etanol). 2. példa 1.3- dihidro-l-(2-furanil-metil)-2H-imidazol-2-tion 500 ml-es lombikot megtöltünk 38,4 g (0,4 mól) furán-2-karbaldehiddel, 53,2 g (0,4 mól) amino-acetaldehid dietilacetállal és 100 ml etanollal. Az elegyet 1,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban olajig koncentráljuk. Ezt az olajat 150 ml etanolban feloldjuk és 17 g (0,45 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, lassan. Ezt az elegyet 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és vízzel hígítjuk. Kevés jégecetes ecetsavat adunk hozzá a nátrium-bórhidrid felesleg elbontása céljából. A reakcióelegyet ezután kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás és koncentrálás után 70,3 g amino-származékot kapunk. 21,3 g (0,1 mól) ilyen amino-szárir azékot 500 ml-es lombikba helyezünk és 11,7 g (0,12 mól) kálium-tiocianátot, 150 ml etanolt, 40 ml vizet, valamint 15 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás és koncentrálás után 14,7 g nyers terméket kapunk. Gyors fclyadékkromatográfiával való tisztítás (4 %-os metanol(diklór-metán) után 4,75 g (26 %) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 105,5-108 *C (etil-acetát). 3. példa (referencia) 1.3- dihidro-1 -(2-tieniI-metil)-2H-imidazol-2-tion Nitrogén atmoszférában 11,3 g (0,1 mól) 2-aminometil-tiofént adunk 19,6 g (0,11 mól) l,l’-tiokarbonil-diimidazol 200 ml vízmentes toluolban készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
