198478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 HU 198478 B 2 Irtjuk elő az alábbi vegyuleteket: (R) -2,2-dimetil-4-(tozil-oxi-metil)-1,3-dioxolán, (S) -2,2-dimetil-4-(tozil-oxi-metil)-l,3-dioxolán, (S)-2,2-dimetil-4-(2-tozil-oxi-etil)-l,3-dioxolán. 3. köztitermék előállítási példa A(3) általános képletű vegyületek előállítása A (16,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter — (2) általános képletű vegyület, beszerezhető például az Aldrich Chemical Co. cégtől - 150 ml dimetilformamiddal készített oldatához 4,8 g(0,l mól) 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpenziót adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 28,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-1,3-dioxolán-tozilátot (beszerezhető pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől) adunk az oldathoz és 70 'C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk; az éteres kivonatból 27 g nyers 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-ecetsav-metilészter - (3) általános képlet, n = 2- kapunk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. B) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a 2. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyuleteket alkalmazva, az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 4-[2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-etoxi]-fenil-ec etsav- metilészter (m=2), 4-[3-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il)-propil-oxi] -fenil-ecetsav-metilészter ((m=3), (R) -4-(2,2 -dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenilecetsav- metilészter, [oc]d = +8,29', kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenilecetsav- metilészter, [(x]d = -4,74', kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -etoxi-fenilecetsav-metilészter. C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4- hidroxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett 3-(4-hidroxi-fenil)- propionsav-metilészter illetőleg 4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav- metilészter alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3- [4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil]propionsav-metilészter, 4- [4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil]vajsav-metilészter. 4. köztitermék-előállítási példa A (4) általános képletű alkoholok előállítása A) 4,0 g litium-aluminium-hidrid 300 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójához keverés közben, lassan hozzáadjuk 27 g (1,096 mól) 4-(2,2-dimetiI-l,3- dioxolan-4-il) -metoxi-feniljecetsav-metilészter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 4 ml vízzel, ezt követően 4 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül 12 ml vízzel kezeljük a reakcióelegyet. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 24 g 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etan-2-olt kapunk cserbarna színű szilárd termék alakjában. B) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-ecetsav-metilészter helyett a 3. és 4. köztitermék-előállítási példákban leírt további (3) általános képletű vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (4) általános képletű alkoholokat: 4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -etoxij-feniletan-2-ol, 4-[3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -propoxij-feniletan-2-ol, (R) -4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -metoxi-feniletan-2-ol, [oc]d = +9,11', kloroformban, (S) -4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-feniletan-2-ol, [oc]d = -8,59', kloroformban, (S)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-etoxi-fenil-et an-2-ol. 5. köztitermék-előállítási példa Az (5) általános képletű acetoacetát-származékok előállítása A) 24 g (0,95 mól) (4) általános képletű 4-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etán-2-olt 50 ml dimetoxi-etán és 1 ml trietil-amin elegyében visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk és 8,0 ml diketént adunk cseppenként hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben; az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a kapott maradékot közepes nyomáson végzett kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 50 % étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 25 g 4-(2,2-dimetil-l,3 -dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etil-acetoacetátot - (5) általános képletű vegyület - kapunk színtelen olaj alakjában. B) Hasonló módon, az A) szakaszban leírt eljárással, de 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi-fenil-etan-2-ol helyett a 4. köztitermék-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületek alkalmazásával állítjuk elő az alább felsorolt további (5) általános képletű vegyületeket: 4-[2-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) -etoxij-fenil-etil-acetoacetát, 4-[3-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-propoxi] -feniletil-acetoacetát, 4-[4-(2,2-dimetoxi-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil] -butil-acetoacetát, 3-[4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil] - propil-acetoacetát. A (II) általános képletű vegyületek előállítása; 1. példa A) 13,2 g (0,039 mól) 4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etil-acetoacetát - (5) általános képletű vegyület, 4,7 g (0,41 mól)b-amino-krotonsav-metilészter és 6,2 g (0,41 mól) 3-nitro-benzaldehid elegyét 80 ml etanolban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot közepes nyomáson végzett kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 80 % étert tartalmazó hexánnal tisztítjuk. 21 g (II) általános képletű 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil) -5- (2-[4-(2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4~il) -metoxi-fenil] -etoxi-karbonil]-l,4-dihidropiridint kapunk narancsszínű olaj alakjában. NMR (CDCb): 5 = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s,3H), 2,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-4,20 (m, 4H), 4,30 (t, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 65 4
