198478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 HU 198478 B 2 képletű alkilezett (ö-fenil-alkil-karboxilát-származékhoz jutunk. A (2) általános képletű vegyületek ismert anyagok és a kereskedelemben, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől beszerezhetők. Az oly (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 2, például metil-(4-hidroxi-fenil)-acetát alkalmazható előnyösen (2) képletű közti termékként (3. lépés). A (3) általános képletű karboxilát-származékot azután redukáljuk, például litium-alumínium-hidrid redukálószerként való alkalmazásával és így a megfelelőé (4) általános képletű hidroxi-alkil-benzol-származék, például l-(2-hidroxi-etil)-4(2-benzil-oxi-etoxi) -benzol köztiterméket kapjuk (4. lépés). Az így kapott (4) általános képletű hidroxi-alkilbenzol-származékhoz azután bázisos közegben diketént (3-buteno-b-laktont) - ez a vegyület például az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be - a megfelelő (5) általános képletű w-fenil-alkil-acetoacetáthoz jutunk; bázisos közegként például trietilamint alkalmazunk dimetoxi-etánban. így például az 1 -(2-hidroxi-etil)-4)2-benzil-oxi-etoxi)-benzol diketénnel való reagáltatása útján 2-[4-(2-benzil-oxi-etoxi) -fenil]-etil-acetoacetát keletkezik (5) általános képletű köztitermékként (5. lépés). Az (5) általános képletű co-fenil-alkil-acetoacetátszármazékot azután valamely ß-amino-krotonsav-alkilészterrel (vagy P-amino-krotonsav-metoxi-etil-észterrel, a termékben kívánt R5 csoport szerint) és valamely benzaldehid-származékkal (a kívánt R4 csoporttól függően, például ha R4 helyén meta-nitrocsoportot tartalmazó termékhez kívánunk jutni, akkor 3- nitro-benzaldehiddel) reagáltatjuk a Hantzsch-féle dihidropiridin-szintézis szokásos reakciókörülményei között [vö. például Fox és munkatársai, J.Org. Chem., 16, 1259 (1951)] és így a megfelelő (6) általános képletű 4-fenil-2,5-dimetil-l,4- dihidropirídin-dikarboxilát-diészterhez jutunk. A találmány szerinti b) eljárásban, amely különösen optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható előnyösen, a megfelelően helyettesített - kívánt esetben optikailag aktív - (VI) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridin-5-karbonsavat, célszerűen például foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján savkloriddá alakítva, egy kívánt esetben ugyancsak optikailag aktív (VII) általános képletű 4- (2,2-dialkil-l,3-dioxolan-4-il) -metoxi-fenil-etan -2- ollal reagáltatjuk és így a megfelelő - optikailag aktív kiindulási vegyületek alkalmazása esetén ugyancsak optikailag aktív - (II) általános képletű vegyülethez jutunk. Az eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek és optikai izomerjeik előállítását T.Shibanuma és munkatársai( Chem. Pharm. Bull. 28, 2809-2812 (1980)) közleménye ismerteti. A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott köztitermékek, valamint az (II) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák' szemléltetik: 1. köztitermék-elöállítási példa (A védett HO-R’ általános képletű alkoholok előállítása) A( Az R’ helyén (C) általános képletű csoportot - ahol m = 1, — tartalmazó vegyületek előállítása esetén előnyös a szolketál (2,2 -dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán) alkalmazása, ez a vegyület beszerezhető a kereskedelmi forgalomban, pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől. A szolketál elő is állítható, az alábbi eljárással: 20 ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) 1,2,3-glicerint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott szolketált híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatból kapott terméket szilikagélen történő kromatográfálással tisztítjuk. B) A fent leírthoz hasonló módon, de kiindulási vegyületként 1,2,4-butatriol (m=2) és 1,2,5-pentatriol (m=3) alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket: 2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-etil)-1,3-dioxolán, 2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-propil)-l,3-dioxolán. C) A királis HO-R’ köztitermékek szintén beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban, de elő is állíthatók a kereskedelmi forgalomban ugyancsak beszerezhető királis aldóz-vegyületekből a következő módon: 20 ml aceton, 40 ml benzol és 1 ml kénsav elegyéhez 18 g (0,2 mól) (R) -glicerinaldehidet - [oc]d = +8,7° - adunk és az elegyet visszafolyató hűtő és Dean-Stark-csapda alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az így kapott (R) -2,3-izopropilidenil-glicerinaldehidet híg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot szántjuk és bepároljuk. A kapott terméket azután nátrium-bór-hidriddel etanolban redukáljuk, amikoris (S) -2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolánt kapunk; [a]D =+11,5°. D) A fenti C) szakaszban leírthoz hasonló módon, de (R) -glicerinaldehid helyett (S)-glicerinaldehid vagy (S) -3,4-dihidroxi-butanál alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (R) -2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-1,3-dioxolán, [a]D = -13,7°; (S) -2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-etil)-l,3-dioxolán. 2. köztitermék-elöállítási példa (Védett R’-tozilátok előállítása) A) 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonil-klorid 200 ml piridinnel készített oldatához 26 g (0,2 mól) 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolánt adunk és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk és bepároljuk; ily módon 2,2-dimetil-4-(tozil-oxi-metil)-1,3-dioxolánt kapunk. B) A fent leírthoz hasonló módon, de a 2,2 -dimetil-4-hidroximetil-l,3-dioxolán helyett az l.köztitermék-előállítási példa B) - D) szakaszaiban leírt módon előállított vegyületek felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2.2- dimetil-4-(2-tozil-oxi-etil)-l,3-dioxolán, 2.2- dimetil-4-(3-tozil-oxi-propil)-1,3-dioxolán. C) Hasonló módon, a fenti A) szakaszban leírt eljárással, de a 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán helyett az 1. köztitermék-elöállítási példa C) -D) szakaszaiban leírt vegyületek alkalmazásával ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
