198478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin származékok előállítására
1 HU 198478 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű 4-fenil-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására; ebben a képletben n valamely egész szám 1-től 4-ig; R’ jelentése (C) általános képlett! csoport és ebben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az -OR’ csoport 4- helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz; R4 jelentése nitrocsoport; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A fenti meghatározásnak megfelelő új (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok az ugyancsak új, értékes gyógyhatású, hipertenzió, pangásos szívzavarok, angina és más kardiovaszkuláris megbetegedések ellen hatásos (I) általános képletű 4-fenil-1,4-dihidropiridin-származékoknak - ebben a képletben v n valamely egész szám 1-től 4-ig; Y jelentése -0-, -Ntí- vagy -N[(CH2)s-0H]Ri jelentése -(CH2)m-(CH0H)p-CH20H vagy - (CH2)q-CH[(CH2)s-OH]2; általános képletű csoport és ezekben m valamely egész szám 1-től 3-ig; p valamely egész szám O-tól 2-ig; q valamely egész szám O-tól 4-ig; s valamely egész szám 1-től 4-ig; R4 jelentése nitro- vagy trifluor-metil-csoport; R5 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport - egy előnyös csoportjának az előállítására a dioxolángyűrű felhasítása, valamint az Ra -C- Rb védőcsoport egyidejű eltávolítása útján. Bizonyos 4-fenil-1,4-dihidropiridin-származékok már ismeretesek, például a 3 485 847 sz. és 4 044 141 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A találmány szerint előállítható új 4-fenil-1.4- dihidropiridin-származékok azonban különböznek az eddigi irodalomban ismertetett hasonló típusú vegyületektől. Ebben a leírásban a vegyületek megnevezésére a I.U.RA.C. nomenklatúráját alkalmazzuk, némi módosítással. A találmány szerinti vegyületeket az 1,4-dihidro-piridin származékaiként nevezzük el. Az egyes helyzetek számozását a piridin-nitrogénatomnál kezdjük el és az óramutató járásával egyező irányban folytatjuk valamennyi képletrajzon. így például a csatolt rajz szerinti (A) képletű vegyület elnevezése: 2.5- dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-5-{2 -[4- (2,3-dihidro-propoxi)-fenil]-etoxi-karbonil) -1,4- dihidro-piridin. Az (A) képletű vegyület királis központot tartalmaz a dihidropiridn-gyűrű C4-helyzetében és így optikai izomerek alakjában létezhet. Bizonyos olyan, a találmány szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az R’ szubsztituens valamely aszimmetrikus csoport, ily módon diasztereomer-párok alakjában létezhetnek. A találmány szerinti eljárás köre kiterjed valamennyi lehetséges izomer vagy izomerelegy előállítására, valamint ilyen izomereket illetőleg izomerelegyeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az izomerek szétválasztása különféle - önmagukban ismert - módszerekkel, például szelektív kristályosítással és oszlop-kromatografiával történhet; vö. például T. Shibanuma és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 28, 2809- 2812 (1980). Előállíthatok azonban a találmány szerinti eljárás optikailag aktív termékei optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, vagy pedig az izomer -szétválasztási módszerek és királis szintézis kombinációja útján is. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeit ( +) vagy (-) jel alkalmazásával különböztetjük meg; ezek a jelek azt az irányt jelzik, amelyben a királis központ a polarizált fény síkját forgatja. A több királis központot tartalmazó új vegyületek optikailag aktív köztitermékek kondenzációja útján állíthatók elő; ilyenkor megjelöljük az optikailag aktív köztitermékek forgatási irányát és a dihidropiridin-izomert, amelyből a vegyület kelőállítható. így az olyan vegyületeket, amelyeket a 3. reakcióvázlat szerint egy (VI) - (+) vegyülettel - vagyis (+)-2,5- dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil )-5-karboxi-l,4-dihidropiridinnel való kondenzáció útján állítottunk elő, „a„ jellel jelöljük, míg azokat, amelyeket (VI)-(-) vegyülettel való kondenzáció útján állítottunk elő, „b„ jellel jelöljük. A fenti meghatározásnak megfelelő új (II) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (ül) általános képletű vegyületet - ebben a képletben n és R’ jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal - egy (IV) általános képletű vegyülettel és egy (V) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R4 és R5 jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal - reagáítatunk; vagy b) valamely (VI) általános képletű 4-fenil-l,4-dihidropiridin-származékot egy (VII) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R’, R4 és R5 jelentése egyezik a (II) általános képletnél megadottal- reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti a) vagy b) eljárással történő előállítását és az említett eljárások kiindulási vegyületeinek az előállítási módját vázlatosan az 1. illetőleg 2. reakcióvázlat szemlélteti, ahol R’, R4, R5 és n jelentése egyezik a fent megadottal, Ts pedig tozil- (p-toluolszulfonil-) csoportot jelent. Az a) eljárást az 1. reakcióvázlaton az Ra és Rb helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület (m = 1) esetében szemléltetjük. Ebben az esetben az 1/. lépésben a glicerint acetonnal reagáltatjuk és így a megfelelő HO-R’ általános képletű vegyületként a (B) képletű 2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolánt kapjuk, amely ’’szóikétól” néven is ismert, és a kereskedelmi forgalomban (pl. az Aldrich Chemical Co. cégtől) optikailag aktív (+)- és (-) -izomer alakjában is beszerezhető. A (+)illetőleg (-) -szolketál előnyösen alkalmazható kiindulási anyagként a megfelelő aktív (II) általános képletű vegyületek előállítására. Az 1. lépésben kapott HO-R’ általános képletű alkanolt azután az a) eljárás 2. lépésében toluolszulfonil-kloriddal vagy valamely hasonló elektrofíl vegyülettel reagáltatjuk bázisos körülmények között és így egy tozilát- vagy hasonló kilépő csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk (2. lépés). A kapott tozilátot (illetőleg hasonló védett vegyületet) azután valamely megfelelő (2) általános képletű w-fenil-alkil-karbonsav-metilészterrel reagáltatjuk bázisos katalizátor, például nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamidban és így a megfelelő (3) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
