198477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-piperazin származékok előállítására
1 HU 198477 B 2 tással savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. maleinsavat, fumársavat, tejsavat, borkősavat, borostyánkősavat stb.) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képlett! vegyületek újak és előállításukat a T/45 991 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük és igényeljük. A (HA) képlett! vegyület oly módon állítható elő, hogy a) a (III) képlett! propin-származékot a (IV) képlett! aminnal Mannich-kondenzációnak vetjük alá; vagy b) a (III) képlett! propin-származékot valamely (V) általános képlett! alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk (mely képletben R jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport és Híg jelentése klór-, brómvagy jódatom) a kapott (VI) általános képlett! vegyületet (mely képletben Híg jelentése a fent megadott) legalább mólekvialens mennyiségű trioximetilénnel vagy formaldehiddel reagáltatjuk, a kapott (VII) képletű amino-alkoholt reakcióképes észterévé alakítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése reakcióképes savmaradék) a (IV) képletű piperazin-származékkal hozzuk reakcióba. A (IIB) képletű vegyület a (IIA) képletű vegyület mérgezett katalizátor jelenlétében végrehajtott parciális hidrogénezésével állítható elő. A kiindulási anyagok előállításának részleteit a példák tartalmazzák. Eljárásunk előnye, hogy ipari körülmények között is egyszerűen megvalósítható, könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagok felhasználásával végezhető el és jó kitermeléssel nagytisztaságú terméket biztosít. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk (a példában szereplő o.p. és f.p. adatok korrigálatlanok). 1. példa 8-{4-[4-(2pirimidinil)-l-piperazinil]-butil)-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 38,15 g (0,1 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 150 ml etanollal képezett oldatához 1 g palládiumcsontszén katalizátort adunk („Selkat 2; Finomvegyszer Szövetkezet, Budapest), majd atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten intenzív rázogatás közben addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfogyasztás leáll (2 ekvivalens hidrogén, kb. 5,0 liter). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a további hidrogénezéshez minden kezelés nélkül közvetlenül felhasználhatjuk. A reakcióelegyet vákuumban oldószermentesítjük. 36,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 95,6 %. Op.:91-99 ‘C (irodalmi érték: 90-98 *C). Analízis: C21H31N5O2 összegképlet alapján: (385,52): számított: C %=65,43; H %=8,11; N %=18,17; talált: C %=65,01; H %=8.00; N $6=18,15. A fenti bázisból ekvivalens mennyiségű sósavat tartalmazó sósavat etanollal sót képezünk. A hidroklorid 200-202 *C-on olvad (az irodalmi olvadáspont 201,5-202,5 °C). Analízis: C21H32CLN5O2.HCL összegképlet alapén (421.98): számított: C % = 59,77; H % = 7,65; 4 % = 4,3P; Cl-% = 8,40; talált: C % = 59,51; H % = 7,50; N % = 4,26; Cl-% = 8,37. 2. példa A (IIA) képletű kiindulási anyag előállítása A) 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin-(2) előállítása Keverővei, adagolótölcsérrel és visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikba 167,2 g (1,0 mól) 8-aza-spiro[4.5]-dekán-7,9-diont, 130,86 g (1,1 mmól) propargil-bromidot, 140 g (1 mól) kálium-karbonátot és 250 ml acetonitrilt mérünk be. A reakcióelegyet néhány órán át keverés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. 179,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87 %. Fp.: 150 °C/5,31 Pa. Analízis: C12H15NO2 képlet (205,26) alapján számított: C % = 70,22; H % = 7,36; N % = 6,82; talált: C % = 71,0; H % = 7,42; N % = 6,80. B1) 8-{4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-but-2- inil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion előállítása. Keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott 250 ml-es gömblombikba 20,5 g (0,1 mól) 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin-(2)-t, 25 ml dioxánt, 17,2 g (0,105 mól) l-(2-pirimidinil)-piperazint, 3,6 g paraformaldehidet és 0,2 g réz (II) acetátot mérünk be. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és 3x50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat aktív szénnel derítjük és forró vízfürdőn oldószermentesítjük. 33,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89 %. Op.: 78-80 'C petroléterből). Analízis: C21H27N5O2 összegképlet alapján (381,49): számított: C % = 66,12; H % = 7,13; N % = 18,36; talált: C % = 66,02; H % = 7,22 N % = 18,30. B2) 8- [4-(4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil)-but-2-inil]-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 15,6 g (0,11 mól) metil-jodidból és 2,68 g (0,11 g-atom) magnéziumból 170 ml vízmentes éterben Grignard-vegyületet készítünk, majd erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 20,5 g (0,1 mól) 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-propin-(2) 50 ml vízmentes éterrel képezett oldatát. A reakcióelegyet a metán-gáz fejlődés megszűnéséig forraljuk, majd 3 g (0,1 mól) trioximetilént (vagy 0,1 mól vízmentes formaldehid-gázt) adagolunk be. A reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk, majd 10 g ammónium-klorid 35 ml jeges-vizes oldatához öntjük. Az éteres oldatot elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (22,8 g, 96 %) további tisztítás nélkül 3,9 g (0,1 mól) nátrium-amid 70 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenziójával elegyítjük, majd az ammóniagáz-fejlődés megszűnte után szobahőmérsékleten 19 g (0,1 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adagolunk be. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 40 ml nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
