198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 Kívánt esetben egy kapott (I’) általános képletű vegyületet egy (I”) általános képletei szulfinil-származékká oxidálhatunk az a) eljárásnál ismertetett módon. c) eljárás Az X helyén -N(R3) általános képletű csoportot - a képletben R3 jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő - hordozó (I) általános képletű Vegyületek előállíthatók a D. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, n, J, K, m és Z jelentése a korábban megadott, Hal jelentése halogénatom és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, de hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I” ”) általános képletű vegyületeket tehát valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VH) általános képletű halogeniddel kondenzálva állíthatjuk elő. A kondenzálást oldószer nélkül vagy pedig a kondenzálás reakciókörülményei között közömbös oldószerben, például benzolban, etanolban, xilolban, tetrahidrofuránban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, hűtés vagy néhány órán át tartó forralás közben, szokásos módon hajthatjuk végre. A kondenzálást elősegíthetjük egy dehidro-halogénezőszer, így egy szervetlen só, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, vagy pedig egy szerves bázis, például trietil-amin, piridin, pirimidin vagy dietil-anilin használatával. Az n = 0 értékű (VI) általános képletű vegyületből előállított, n = 0 értékű (I” ”) általános képletű tioéter-származék kívánt esetben a korábbiakban ismertetett módon n = 1 értékű szulfoxidszármazékká oxidálható. A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük. Az a) eljárásnál kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű vegyületek előállíthatók például az E. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban m, Z, J, K és Y jelentése a korábban megadott. i . lépés Valamely (VIII) általános képletű 4-halogén-piridin-oxid-származékot (például 4-klőr-2,3-dimetil-piridin-l-oxidot) valamely (IX) általános képletű alkohol-származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében egy (X) általános képletű alkoxi-származék előállítása céljából. E célra bázisként használhatunk alkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifémeket, így például fémnátriumot; nátrium-alkoholátokat, így például nátrium- metilátot és alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerként étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; benzol-homológokat, például benzolt, toluolt vagy xilolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használva hajthatjuk végre: jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. 2. lépés Az 1. lépésben kapott (X) általános képletű alkoxi-származékot ecetsavanhidridben 60 ”C és 100 *C közötti hőmérsékleten hevítjük, egy (XI) általános képletű acetoxi-metil-piridin-származékot kapva. 3. lépés A 2. lépésben kapott (XI) általános képletű acetoxi-metil-piridin-szánnazékot a megfelelő (XII) általános képletű 2-(hidroxi-metil)-piridin-származékká hidrolizáljuk. Ezt a hidrolizálást általában bázikus körülmények között hajtjuk végre. 4. lépés A 3. lépésben kapott (XII) általános képletű 2- (hidroxi-metil)-piridin-származékot halogénezzük például egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal és így egy (III) általános képletű 2-(halogén-metil)piridin-származékot állítunk elő. Ehhez a halogénezéshez oldószerként például kloroformot vagy diklór-metánt használunk. Egy másik változat szerint egy (XII) általános képletű 2-(hidroxi-metil)-piridin-származékot egy reakcióképes szulfonil-kloriddal, például metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, egy (III) általános képletű szulfonil-oxi-származékot kapva. Ehhez a reagáltatáshoz oldószerként kloroformot, diklór-metánt, dietilétert, tetrahidrofuránt, piridint vagy benzolt, használhatunk. Alternatív módon a fenti 2. lépésben használt (X) általános képletű vegyületek előállíthatók az F. reakcióvázlatban bemutatott módon. < 1. lépés Valamely (VHI) általános képletű vegyületet — a képletben Hal jelentése halogénatom, például klóratom - valamely (XIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, egy (XTV) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a kondenzálást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra bázisként alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifémeket, például fémnátriumot; vagy alkálifémhidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A kondenzálást oldószer nélkül vagy oldószerként többek között étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; benzol-homológokat, például benzolt, toluolt vagy xilolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot használva, jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 2. lépés A kapott (XIV) általános képletű alkoxi-származékot a megfelelő (XV) általános képletű vegyületté redukáljuk. Pontosabban a (XTV) általános képletű alkoxi-száramzékot 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ecetsavanhidrid és ecetsav elegyében hidrogénezzük, a (XV) általános képletű terméket kapva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
