198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 19X475 B 2 3. lépés A (XV) általános képlett! vegyületet halogénezzük például egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal egy (XVI) általános képletű 4-(halogén-alkoxi)-származék előállítása céljából. Ehhez a halogénezéshez oldószerként például kloroformot vagy dildór-metánt használhatunk. 4. lépés A (XVI) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű alkohollal, tioalkohollal vagy aminnal reagáltatjuk, a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagál tatást előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, miként a B) eljárást. 5. lépés A (XVII) általános képletű vegyületet a megfelelő N-oxid-származék előállítása céljából oxidáljuk, oxidálószerként például hidrogén-peroxidot, perecetsavat vagy 3-klór-perbenzoesavat használva. Alternatív módon az a) eljárásnál használt (ül) általános képletű kiindulási vegyületek egy része előállítható a G. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom, míg Z és m jelentése a korábban megadott. Valamely (XII) általános képletű vegyületet tehát például egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal halogénezünk 0 ‘C és szobahőmérséklet közötti hőrmérsékleten egy (III) általános képletű halogén-metil-piridin-származék előállítása céljából. A halogénezés során oldószerként például kloroformot vagy diklór-metánt használunk. A b) eljárásnál kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók például a H. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. 1. lépés Valamely (XIV) általános képletű vegyületet a megfelelő (XVIII) általános képletű acetiláttá alakítunk szokásos módon, például ecetsavanhididet vagy acetil-kloridot használva. 2. lépés A kapott acetilátot sav vagy bázis jelenlétében egy megfelelő (XIX) általános képletű diollá hidrolizáljuk. 3. lépés A (XIX) általános képletű dióit például egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal halogénezzük, egy (XX) általános képletű dihalogenidet kapva. Ehhez a halogénezéshez oldószerként például kloroformot vagy diklór-metánt használhatunk. 4. lépés Egy így kapott (XX) általános képletű dihalogenidet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy megfelelő (IV) általános képletű vegyüld előállítása céljából. Ezt a reagáltatást savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. E célra savmegkötőanyagként használhatunk alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot, valamint alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A reagáltatáshoz használható oldószerek közé tartoznak alkoholok, például etanol vagy metanol, továbbá a tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-foimamid, dimetil-szulfoxid és ezek vízzel alkotott elegyei. A reakcióhőmérséklet 0 "C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösen 40 'C és 60 *C közötti. Alternatív módon a b) eljárásban kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek élőállíthatók az I. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Hal halogénatomot jelent, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók tehát az a) eljárással előállítható (I” ”) általános képletű vegyületek halogénezése útján, például a reagáltatást egy klórozószerrel, így például tionil-kloriddal végezve. Ehhez a halogénezéshez oldószerként .előnyösen kloroformot vagy diklór-metánt használunk és a reakcióhőmérsékletet előnyösen szobahőmérséklet és 80 *C között választjuk meg. A találmányt a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk közelebbről szemléltetni. 1. referenciapélda 4-(2-benzil-oxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid ((XXIX) képletű vegyület) előállítása 50 ml benzil-oxi-etanolhoz hozzáadunk 1,82 g (79,13 millimől) fémnátriumot, majd az így kapott keveréket 50 *C-on 2 órán át keverjük. Ezt követőén a kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,0 g (31,76 millimól) 4-klór-2,3-dimetil-piridin-N- oxidot. Az így kapott reakcióelegyet 110 *C-on 1,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és szüljük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrletet szilikagélen diklór-metánnal adszoibeáltatjuk. Ezt követően a szilikagélt 5 térfogat % és 30 térfogat % között növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexánnal kezeljük, hogy a benzil-oxi-etanolt eluáljuk. Ezt követően a szilikagélt 5 térfogat % és 30 térfogat % között növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetáttal kezeljük, és így 7,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. >H NMR (CDCI3) 5: 2,20 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,65 (d, J=7Hz, 1H), 7,33 (s, 5H), 8,12 (d, J=7,03Hz, 1H). 2. referenciapélda 4-(2-benzil-oxo-etoxi)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-pir idin ((XXX) képletű vegyület) előállítása 6,5 g 4-(2-benzil-oxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N- oxid és 56 ml ecetsavanhidrid keverékét 80-90 "C-on 1 órán át keverjük, majd az ecetsavanhidridet desztillálással eltávolítjuk. A maradékot gyengén bázikussá tesszük vizes nátrium-kaibonát-oldat adagolása útján, majd metil-etil-ketonnal extrahálást végzünk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk majd desztillálással bepároljuk. így 7,0 g mennyiségben 2-(acet-oxi-metil)-4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-pirid int kapunk. Ezt a köztiterméket feloldjuk 90 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 1,43 g nátriumhidroxidot adunk. Az így kapott rekcióelegyet 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
