198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 JUJ if18475B 2 értékre. A találmány szerinti vegyületekre reprezentatív 19. vegyületnek nincs toxikus hatása, ha vadászkopónak orálisan 10 mg/kg napi dózisban 1 héten át, illetve patkánynak orálisan 50 mg/kg napi dózisban 1 héten át beadjuk. így tehát a találmány szerinti vegyületekre reprezentatív 19. vegyületet a H+-K+ ATPáz aktivitását jelentékeny mértékben gátolja a kívánatos gyomorsavkiválasztási regenerálódás kiváló mértékével együtt, ugyanakkor nem toxikus. A 19. vegyület tehát állatoknál, illetve az embernél peptikus fekélyek (gyomorfekélyek és duodenális fekélyek) kezelésére vagy megelőzésére használhatónak lehet tekinteni. A találmány szerinti vegyületeket a peptikus fekélyek kezelésére vagy megelőzésére orálisan, például por, granula, kapszula vagy szirup, vagy pedig parenterálisan, például injekció, vagy pedig külsődlegesen, csepp vagy kúp formájában adhatjuk be. Bár a dózis jelentékeny mértékben változhat a fekély(ek) szimptómáitól, korától vagy fajtájától függően, általában 0,01 mg/kg és 200 mg/kg, előnyösen 0,05 mg/kg és 50 mg/kg, különösen előnyösen 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között lehet naponta, egyetlen adagban vagy többszörös adagban, például naponta 2-4 alkalommal beadva. Ezek a gyógyászati készítmények szokásos ismert módszerekkel állíthatók elő. így például orális felhasználás céljából egy szilárd hatóanyagot összekeverhetünk egy töltőanyaggal és szükséges esetben például kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, ízesítővel vagy színezékkel, majd a kapott keveréket tablettává, bevonatos tablettává, granulává, porrá vagy kapszulákká alakíthatjuk. A töltőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és a szilícium-dioxidot; kötőanyagként a poli-vinil-alkoholt, poli-vinil-étert, etilcellulózt, metil-cellulózt, agar-agart, tragantgyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxipropil-keményítőt és a poli-vinil-pinolidont. A szétesést elősegítő anyagra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, agar-agart, zselatinport, kristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-citrátot, dextrint és a pektint, csúsztatószerre például a magnézium-sztearátot, talkumot, poli-etilén-glikolt, szilícium-dioxidot és a keményített növényi olajokat. A színezőszer olyan atwag lehet, amely gyógyszerekhez engedélyezve van. Ízesítőként megemlíthetjük például a kakaóport, menta-gyógyfüvet, aromaporokat, mentaolajat, bomeolt és a porított fahéjkérget (cimetfa-kérget). Természetesen ezek a tabletták és granulák kívánt esetben például cukorral vagy zselatinnal lehetnek bevonva. Az injektálható készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot például a pH beállítására alkalmas szerrel, pufferrel, stabilizátorral vagy szolubizálószerrel keverjük össze, majd az így kapott keveréket szokásos módon szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekcióvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett módon állíthatók elő. a) eljárás (A. reakcióvázlat) Valamely (II) általános képletei vegyületet - a képletben R!, R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (ül) általános képlető vegyülettel - a képletben m, Z, J és K jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y jelentése halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I’) általános képletű vegyületet (I”) általános képletű vegyületté oxidálunk. A (ül) általános képletű vegyületek esetében Y jelentése például klór-, bróm- vagy jódatom, illetve szulfonil-oxicsoportként például alkil-szulfonil-oxi, így például metil-szulfonil-oxi- vagy etil-szulfoniloxiesoport, illetve aromás szulfonil-oxi-, így például benzol-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxicsoport lehet. A (II) és a (ül) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. E célra használhatunk alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, például káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, valamint szerves aminokat, például piridint vagy trietil-amint. A reagáltatáshoz használható oldószerek közé tartoznak alkoholok, így például a metanol vagy az etanol; továbbá a tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és ezek vízzel alkotott elegyei. A reakcióhőmérséklet -40 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0 *C és 60 *C közötti lehet. Egy így kapott (I’) általános képletű vegyületet kívánt esetben könnyen egy megfelelő (F) általános képletű vegyületté, azaz olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálhatunk, amelynek képletében n értéke 1. Ezt az oxidálást szokásos módon például olyan oxidálószerekkel hajthatjuk végre, mint a hidrogénperoxid, perecetsav, 3-klór-perbenzoesav, nátrium-hipoklorit vagy nátrium-hipobromit. Az oxidáláshoz oldószerként általában diklór-metánt, kloroformot benzolt, toluolt, metanolt vagy etanolt használhatunk. Az oxidálás hőmérsékletét -70 *C és az oldószer forráspontja, előnyösen -60 *C és +25 *C között választjuk meg. b) eljárás (C. reakcióvázlat) Ezt az eljárást a C reakcióvázlatban mutatjuk be, amelyben R1, R2, X, m, J, K és Z jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése halogénatom. Az eljárás során tehát valamely (IV) általános képletű halogenidet vagy S-oxidját valamely (V) általános képletű alkohollal, tioalkohollal vagy aminnal reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőanyagként alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbontátokat, például kálium-karbontátot vagy nátrium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, továbbá trietil-amint használhatunk. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen említhetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; ketonokat, például az acetont vagy a metil-etil-ketont; benzol-homológokat, például a benzolt, toluolt vagy a xilolt; acetonitrilt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot. A reagáltatást jeges hűtés közben vagy pedig az oldószer forráspontját meg nem haladó hőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
