198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 Kísérleti vegyület száma Kísérleti vegyület képletének száma IC50(M) 6 (XXXV) 5,5 x IO-7 7 (XXXVII) 1,7 x IO*6 8 (LIV) 1,2x10-6 9 (LXQ 1,3 x IO-5 10 (LXVIII) l,9xl0-6 11 (XXXIX) 4,2 x IO"6 12 (XXXVIH) 2,6 x 10-6 13 (XL) 6,3 x IO-7 14 (XLIX) 1,0 x 10-5 15 (L) 7,2 x 10-6 16 (LXII) 1,7 x 10-6 17 (LXVII) 3,5 x IO"6 18 (LXXIV) 1,7x10-6 19 (LXXVÜI) 2,3 x 10-6 20 Omeprazole 1,1 x IO-5 A kísérleti eredményekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletei vegyületek a H+-K+ ATPáz aktivitását nagy mértékben gátolják, ugyanakkor teljesen biztonságosak, így felhasználhatók a savkiválasztás gátlására, vagyis a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban peptikus fekélyek gyógyítására vagy megelőzésére. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásának befejezése után a savkiválasztás könnyen helyreáll, így ezek a vegyületek ilyen szempontból is jobbak, mint az említett ismert vegyület. Ezt a következő kísérletsorozat bizonyítja. A kísérletsorozathoz krónikus gyomorfisztulában szenvedő kutyákat használunk. A kísérleti vegyületet mindegyik kutyának 4 mg/kg dózisban intraduodenálisan adjuk be. A beadás időpontjától számítva 1, 24, 48 és 72 óra elteltével 6 mikrogramm/kg dózisban intramuszkulárisan pentagasztrint injektálunk a kísérleti állatba. A gyomorsavkiválasztást megállapítjuk és a helyreállását a kontrolinál tapasztalt értékhez képest kifejezett százalékokban adjuk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. Az eredményekből megállapítható, hogy az intraduodenális beadástól számított 1 órán belül a pentagasztrinnal stimulált gyomorsavkiválasztás tökéletesen gátolt mind a 19. vegyület, mind az omeprazole alkalmazása esetén. 24 és 48 óra elteltével a kontrollcsoporttal összehasonlításban a 19. vegyületnél a savkiválasztás 61,9 %, illetve 121,5 %. Ezzel szemben 72 óra elteltével ugyanebben a kísérletben az omeprazole esetén a savkiválasztás 108,4 %. így tehát a 19. vegyület esetében 48 óra után, míg az omprazole esetében csak 72 óra után áll helyre a savkiválasztás. A gyomorsavkiválasztás gátlása Krónikus gyomorfisztulában szenvedő kutyákat használunk. Mindegyik kutya gyomorsavkiválasztását óránként 100 mikrogramm/kg hisztamin infúzió útján való beadásával serkentjük. A hisztamin-infúzió megindítása után 1 órával intraduodenálisan 1-1 kutyának beadjuk a kísérleti vegyületek valamelyikét és mindegyik kutyánál megállapítjuk a kiválasztott gyomorsav mennyiségét. A kapott eredményeket olyan kontrollcsoporttal összehasonlításban százalékos gátlásként adjuk meg, amelyek nem kaptak kísérleti vegyületet. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. A kísérleti vegyületek dózis-gátlás görbéje alapján meghatározott ID50 értékek a 19. vegyület esetén 59,9 mikrogramm/kg és az omeprazole esetén 112,2 mikrogramm/kg, ami azt mutatja, hogy a 19. vegyület kétszer hatékonyabb az omeprazole-nál. A 19. vegyületet a 33. példában ismertetett módon állítjuk elő. 2. táblázat Savkiválasztás százalékos gátlása Ug/kg 19. vegyület Omeprazole 31,25 34,4-62,5 50,1 41,1 125 67,7 48,6 250 87,4 62,1 500 10Q.0 91,2 1000-100,0 3. táblázat Kísérleti 1 óra 24 óra 48 óra 72 óra veggyület (%) (%) (%) (%) 19. vegyület 0 61,9 121,5 Omeprazole 0,3 32,3 69,1 108,4 T A fenti három ismertetett farmakolőgiai vizsgálat eredményei egyértelműen bizonyítják a találmány szerinti vegyületek hatását a H+-K+ ATPáz aktivitására. A találmány szerinti vegyületek közül a 19. vegyület előre nem várható módon jóval hatékonyabb gátló hatást fejt ki a gyomorsavkiválasztásra, mint az omeprazole, amely az ismert, benzimidazol típusú vegyületek közül a legerősebben gátolja a gyomorsavkiválaszrást. További figyelemre méltó tény, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében a gyomorsavkiválasztás gyorsabban tér vissza a normális értékre, mint az omeprazole alkalmazása esetén. Jelenlegi ismereteink szerint a H+-K+ ATPáz aktivitását gátló anyag jóval hatékonyabb a gyomorsavkiválasztás gátlásában, mint a H2-blokkoló vegyületek, ezért a jövőben feltételezhetően fekélyelleni szerként elsődleges szerepet fognak játszani. Ugyanakkor az is ismeretes, hogy bár a gyomorsavkiválasztást igen hatékonyan gátló vegyületek iránt nagy az igény, a gyomorsavkiválasztást túl hosszan gátló vegyületek nem előnyösek fekélyelleni szerként. Ennek oka az, hogy az úgynevezett Enterochromaffin-szerű sejtek (ECL sejtek) elszaporodhatnak és hipergastrinemia-ból adódóan karcinoidok képződhetnek [Digestion, 35. kötet, 1. kiegészítés, 42-56. oldal, (1986)], a gyomor bektériumflórája és az N-nitro vegyületek endogén képződése nő [Brit Med. J., 289. 717 (1984)]. A megfelelő adagolási rend megállapítása is ilyenkor komoly nehézségekbe ütközik. így tehát rendkívül előnyös az olyan, H+-K+ ATPáz aktivitását gátló vegyület, amelynek esetében a gyomorsavkiválasztás jó hatásfokkal visszaáll az eredeti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
