198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 HU 198475 B etil-, n-propil-, n-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metilpropil- és terc-butil-csoportot, amelyek közül a leginkább előnyös a metil- és az etilcsoport. R1 és R2 jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, illetve az (1-4 szénatomot tartalma- 5 zó)-alkoxi-karbonilcsoportok alkil-része a fentiekben említett alkilcsoportokból származtatható le. Előnyös a metoxi- és az etoxicsoport. A halogénatom alatt klór-, bióm-, jód- vagy fluoratomot értünk. 10 Az (I) általános képlet Z helyettesítője előnyösen az 1), 2), 3), 4), 5) vagy 8) kategóriába tartozik. A 8) kategória a leginkább előnyös. R1 és R2 jelentésében előnyös, ha mindkettő hidrogénatomot jelent vagy ha R1 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 15 például metilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. X jelentése előnyösen -N(R3)-csoport és R3 hidrogénatomot jelent, „n” előnyös értéke 1. J és K jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom vagy előnyösen J 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 20 például metilcsoportot és K hidrogénatomot jelent, vagy pedig J jelent hidrogénatomot és K 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot. Más szóval, J és K egymástól függetlenül hidro- 25 génatomot vagy metilcsoportot, különösen előnyösen J metilcsoportot és K hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek első előnyös csoportját alkotják az (A) általános képletű vegyületek. Az (A) általános képletben R1, R2, J, m és R9 30 jelentése a korábban megadott. Különösen előnyösen Rl és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R1 jelentése 5-helyzető 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 halogénatommal helyettesített (1-4 szénatomos) alkilcsoport és R2 jelentése 35 hidrogénatom. Különösen előnyösen J jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 3, 4, 5 vagy 6, a leginkább előnyösen 3, és R9 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, például metil- vagy pedig fenilcsoport. 40 Az (A) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, J jelentése metilcsoport, m értéke 3 és R9 jelentése metilcsoport. Az (A) általános képletű vegyületek második el- 45 őnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R' és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, J jelentése hidrogénatom, m értéke 3 és R9 jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek második el- 50 őnyös csoportját alkotják a (B) általános képletű vegyületek. A (B) általános képletben R1, R2, J, p, m és R4 jelentése a korábban megadott. Különösen előnyösen R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy ha R1 jelentése 5-helyzetű 1-4 szénatomos 55 alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatom, „m” értéke különösen előnyösen 2 vagy 3, p értéke 2 vagy 3, és R4 jelentése metilcsoport. A leginkább előnyös helyette- 60 sítő-kombináció' az, amikor R1 jelentése 5-helyzetű metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, J jelentése metilcsoport, m és p értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag 65 elfogadható sói közé tartoznak például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, vagy foszforsavval; szerves savakkal, így például ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, metán-szulfonsavval, valamint aminosavakkal, például argininnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval képzett sók. Egyes (I) általános képletű vegyületek fémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal képesek sót képezni. Ezeket a fémsókat is a gyógyászatilag elfogadható sók közé soroljuk. így például az X helyén -N(R3)- általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot, illetve a Z helyén a 7) kategóriába tartozó csoportot. A helyén (XXVI) általános képletű csoportot és B helyén iminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekből állíthatók elő fémsók. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek hidrátjait is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatását a következőkben ismertetett farmakológiái vizsgálatokban tanulmányozhatjuk. H+-K+ ATPáz aktivitásának gátlása (1) H+-K+ ATPáz előállítása Ezt az enzimet Saccomani és munkatársai által a Biochem. and Biophys. Acta, 464. 313 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egy módosított változatával malacgyomorból frissen nyert nyálkahártya fenékmirigyeiből különítjük el. (2) A H+-K+ ATPáz aktivitásának mérése A találmány szerinti vegyületet különböző koncentrációkban 40 millimólos Trisz-HCl pufferben (pH értéke 7,4) H+-K+ ATPáz-zal és 10 pg/ml fehérjével együtt 37 C-on 30 percen át inkubáljuk, majd 15 millimól kálium-kloridot adagolunk. 10 perc elteltével az ATPáz-reakciót megindítjuk 3 millimól magnézium-klorid és ATP adagolásával. 10 perc elteltével a felszabadult szervetlen foszforsav mennyiségét meghatározzuk a Yoda és Hokin által a Biochem, Biophys. Rex. Com., 40. 880 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kísérleti vegyületet metanolos oldata formájában használjuk. A gátlást úgy számítjuk ki, hogy levonjuk a kísérleti vegyület oldatának alkalmazásakor mérhető felszabadult szervetlen sav mennyiségét a csak oldószer adagolásakor (kontroll) mérhető felszabadult szervetlen sav mennyiségéből, majd ezt a különbséget elosztjuk az utóbbi mennyiséggel és százalékosan adjuk meg. Az 1. táblázatban viszont a gátlási hatást IC50 értékben fejezzük ki. (3) A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 1.táblázrt Kísérleti vegyület száma Kísérleti vegyület képletének száma IC50(M) 1 (XXXII) 9,2 x IO-7 2 (XXXIII) 1,4 x 10-6 3 (XXXIV) 1,0 x 10-6 4 (XL VI) 1,1 x IO-5 5 (LX) 2,4 x 10-6 4
