198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 81. példa 2 - {[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il] - -metil-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-lH-benzimidazol-nátriumsó {(CXLV) képletü vegyület] előállítása !H NMR (DMSO-de) 5: 1,84-2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,lHz, 2H), 4,56 (ABq, J=13,2Hz,Ay=13,5Hz, 2H), 6,92 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,01-7,22 (m, 1H), 7,45-7,82 (m 2H), 8,21 (d, J=5,3Hz, 1H). 82. példa 2-([4-(3-metoxi-propoxi)-5-metil-piridin-2-il]-metil-tio]-lH-benzimidazol [(CXLVI) képletü vegyület] előállítása NMR (CDC13) 6: 1,90-2,24 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,51 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,99-7,22 (m, 2H), 7,32-7,58 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). 83. példa 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-5-metil-piridin-2-il]-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó [(CXLVI1) képletü vegyület] előállítása Ul NMR (DMSO-dő) 5: 1,56-1,87 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,20-3,72 (m, 4H), 6,16-6,60 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,68-6,92 (m, 2H), 7,28-7,50 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). 84. példa 2-{[4-(3 -metoxi -propoxi) -3-metil-piridin-2-il] - -metil-tio]-benzotiazol [(CXLVIIl) képletü vegyület] előállítása 0,8 g 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3-metilpiridin-hidroklorid, 0,5 g 2-merkapoto-benzotiazol, 0,36 g nátrium-hidroxid és 30 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában. rH NMR (CDCI3) 6: 1,9-2,2 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J=6,lHz, 2H), 4,10 (t, J=6,lHz, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,70 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 2H), 7,5-7,9 (m,2H), 8,29 (d, J=5,7Hz, 1H). 85. példa 2-{[4-(3-metoxi-propoxi )-3-metil-piridin-2 -il]-metil-szulfinilj-benzotiazol [(CXLIX) képletü vegyület] előállítása-45 °C-on 0,6 g 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metil-tio}-benzotiazol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd 1 óra elteltével 0,34 g trietil-amint és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,17 g mennyiség en a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. 'H NMR (CDCI3) 8: 1,95-2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (t, J=6,lHz, 2H), 4,10 (t, J=6,lHz, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,71 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,40-7,0 (m 2H), 7,92-8,20 (m, 2H), 8,25 (d, J=5,7Hz, 1H). 86. példa 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-ilJ-metil-tio}-l-metil-benzimidazol [(CL) képletü vegyület] előállítása 0 °C-on 0,5 g 2-{[4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metil-tio}-lH-benzimidazol 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 40 "C-on 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 0 "C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,5 g metil-jodidot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakció megszakítása céljából telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,3 g mennyiségben halványsárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. !H NMR (CDCI3) 5: 1,95-2,21 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (t, J=6,2Hz 2H), 3,67 (s, 3H), 4,10 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,80 (s, 2H) 6.68 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 3H), 7,57-7,80 (m, 1H), 8,29 (d, J=5,7Hz, 1H). 87. példa 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il]-metil-szulßnil}-l-metil-benzimidazol [(CLI) képletü vegyület] előállítása-50 ‘C-on 0,25 g 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il]-metil-tio}-l-metil-benzimidazol 20 ml diklór metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,18 g 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott keveréket 1 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 0,14 g trietil-amint és 20 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a diklór-metános fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában. 'H NMR (CDCL3) 8: 1,98-2,12 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,33 (s, 3H) 3,53 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,65 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,75-7,87 (m, 1H), 8,15 (d, J=5,7Hz, 1H). 88. példa l-(etoxi-karbonil)-2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3- -metil-piridin-2-il] -metil-tio] -benzimidazol [ (Cili) képletü vegyület] előállítása 0 ”C-on 0,8 g 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metil-tio}-lH-benzimidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket 15 percen át keverjük és ezután 0 ‘C-on cseppenként hozzáadunk 0,4 g klór-hangyasav-etilészteit. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakció megállítása céljából 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
