198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 A találmány tárgya eljárás új piridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti piridinszármazékok peptikus fekélyek kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. A nyombélfekély és a gyomorfekély - közös nevükön a peptikus fekélyek - a nyombél, illetve a gyomor nyálkahártyájának helyi sérülései, amelyek következtében a bélfal belsőbb rétegei a gyomor által kiválasztott sav, illetve a proteolitikus enzimekhez tartozó pepszin hatásának vannak kitéve. Feltételezések szerint a fekélyek oka olyan autolízis, amely az offenzív, azaz támadó faktorok, így a gyomorsav vagy a pepszin és a defenzív, azaz a védekező faktorok, így a nyálkahártya ellenállása, nyálkakiválasztás, véráram vagy a nyombél kontrollja közötti egyensúly felbomlásának az eredménye. A peptikus fekélyesedés a gyomor-bél traktus leggyakoribb megbetegedése, és becslések szerint a felnőtt férfiak közel 10-20 %-a élete során peptikus fekély betegségen esik át. A peptikus fekélyek elvileg gyógykezelés útján gyógyíthatók vagy előzhetők meg, és e célra számos farmakoterápiát javasoltak, nem egyet meglehetős sikerrel. A klinikailag hasznosított gyógyszerek közé tartoznak a H2-blokkolók, például a cimetidin és a ranitidin mint fekélyelleni szerek. A legutóbbi időkben arra a felismerésre jutottak, hogy a H+-K+-ATPáz, a gyomorfal sejtjeiben specifikusan jelenlévő enzim, hatékonyan gátolja emlősöknél, így az embernél a gyomorsav kiválasztását, így feltételezhető volt, hogy ezen az alapon a fekélyelleni szerek új osztálya fog megszületni. Közelebbről, bezimidazol alapszerkezetű vegyületek széles körét javasolták. Ezek közül a vegyületek közül az omeprazole (amely jelenleg áll intenzív fejlesztés alatt) a leginkább bíztató vegyület, vonatkozó publikációként a 4 339 257, 4 253 431 és 4 508 903 számú amerikai egyesült állomokbeli szabadalmi leírásokra utalunk. Ezek a szabadalmi leírások a piridingyűrű 4-helyzetében metoxicsoportot hordozó vegyületeket ismertetnek, például az omeprazole a (XXI) képlettel azonosítható. A kiviteli példákban említik a 2-(4-metoxi-etoxi-piridin-2-il)-metil-szulfinil-5-metil-lH-benzimidazolt is. A 2 134 532A. számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben fekélyelleni hatású, hasonló szerkezetű, benzimidazol típusú vegyületeket ismertetnek. Közelebbről ezeknél a vegyületeknél a piridingyűrű 4-helyzetben olyan alkoxi-alkoxicsoporttal van helyettesítve, amelynél mindkét alkoxirész 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. A bejelentés 157. példája a 2-(3,5-dimetil-4-metoxi-etoxi-piridin-2-il)-metil-szulf inil-5-fenil-lH-benzimidazolra vonatkozik. A benzimidazol- és a piridingyűrű különböző helyzeteiben más típusú helyettesítésre is található utalás a szóbanforgó bejelentésben. A bejelentés 4. és 5. táblázataiban ismertetett biológiai kísérleti adatok szignifikáns biológiai hatásokra vagy gyomorsavszekiécióra utalnak, mind izolált sejteken, mind kísérleti állatoknál, ha a piridingyűrű 4-helyzetben metoxicsoporttal helyettesített. A 0 167 943 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben további, benzimidazol típusú vegyületeket ismertetnek, amelyeknél a piridingyűrű 4-helyzetben benzil-oxicsoporttal van helyettesítve. Felismertük, hogy a fekélyelleni hatású, benzimidazol típusú vegyületek között a legnagyobb jelentőséggel bíró omeprazole-nál jobb fekélyelleni hatásúak az (I) általános képlettel jellemezhető piridinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (I) általános képletben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén-vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomos tartalmazó alkoxi-, 1-5 halogénatommal helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó) alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoportot jelent, X jelentése kénatom vagy -N(R3)- általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport, és Z jelentése 1) -0(CH2)p-0-R4 általános képletű csoport, amelynek képletében p értéke 1, 2 vagy 3, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy 2) -0-(CH2)q-R5 általános képletű csoport, amelynek képletében q értéke 1, 2 vagy 3, és R5 jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-, fenil vagy piridilcsoport, vagy 3) -0-(CH2)r-0-(CH2)s-0-R6 általános képletű csoport, amelynek képletében r és s értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3 vagy 4, és R6 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy 4) (XXII) képletű csoport, vagy 5) (XXm) képletű csoport, vagy 6) (XXIV) képletű csoport, vagy 7) (XXV) általános képletű csoport, amelynek képletében t értéke 0, 1 vagy 2, és A jelentése (XXVI) általános képletű csoport (ebben a képletben B jelentése iminocsoport vagy oxigén- vagy kénatom) vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-metil-,' piridilvagy (XXVII) általános képletű csoport (ebben a képletben w értéke 0 vagy 1), vagy 8) -OR9 általános képletű csoport, amelynek képletében R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és J és K egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha Z a 8) kategóriába eső csoport és R9 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor m értéke 3, 4, 5 vagy 6. R1, R2, X, n, J, K, Z és m esetében ugyanezeket a definíciókat használjuk végig a leírásban és az igénypontokban. Az (I) általános képletű piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik olyan gyógyászati készítmények hatóanyagát képezik, amelyek emlősöknél, így az embernél is peptikus fekélyek kezelésére hasznosíthatók. Visszatérve az (I) általános képletre, R1, R2, R3, R4, R6, A, J és K jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
