198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 til-piridint-2-il}-metil-metán-szulfonát, 0,83 g 2-merkapto-lH-benzimidizol és ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal neglugosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 1,5 g mennyiségben olajos termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. [H NMR (CDC13) 5 :2,12 (q, J=6,2Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,66 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,14 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (d, J=3,lHz), 7,15 (m, 2H, 7,53 (m, 2H), 8,39 (d, J=3,lHz, 1H). 16. referenciapélda 2-(klór-metil)-4-(4-metoxi-butoxi)-piridint ((CII) képletü vegyidet) előállítása 5.6 g nyers 2-(hidroxi-metil)-4-(4-metoxi-butoxi)piridin 80 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 3,8 g tionil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 200-200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban szárítva 5,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként !H NMR (CDCI3) 5 :1,55-2,05 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,91-4,17 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,55-7,01 (m, 2H), 8,36 (d, J=6,2Hz, 1H). 17. referenciapélda 2-(hidroxi-metil)-4-(4-metoxi-butoxi)-piridin ((Cili) képletü vegyület) előállítása 5.06 g (0,024 mól) 4-(4-metoxi-butoxi)-2-metil-piridin-l-oxidot feloldunk 80 ml ecetsavanhidridben, majd a kapott oldatot 100 “C-on 1 órán át keverjük, lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml 1 N sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket 100 °C-on tartjuk 1 órán át, keverés közben. Ezután a keveréket lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 200-200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítva 5,66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként. *H NMR (CDCI3) 5 :1,58-2,08 (m, 4H), 3,32-3,54 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,82-4,16 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,54-6,88 (m, 2H), 8,30 (d, J=6,2Hz, 1H). 18. referenciapélda 4-(4-metoxi-butoxi)-2-metil-piridin-l-oxid ((CTV) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában 6,77 g (0,065 mól) 4- metoxi-butanol 60 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk szobahőmérsékleten 2,6 g (0,065 mól) 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket 60'C-on 1 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre visszahűtjűk. Ekkor hozzáadjuk 4,66 g (0,032 mól) 4-klór-2-metil-piridin-l-oxid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet 200-200 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva. így 5,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. 'H NMR (CDCI3) 8 :1,54-2,07 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,2Hz, 2H), 6,60-6,84 (m, 2H), 8,14 (d, J=5,3Hz, 1H). 19. referenciapélda 4-metoxi-butanol Nitrogén-atmoszférában 0 “C-on 27,04 g (0,3 mól) 1,4-butándiol 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7,2 g (0,18 mól), 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután 0 *C-ra visszahűtjűk. Ekkor a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 21,73 g (0,15 mól) 98 %-os metil-jodidot. Az így kapott keveréket 30 “C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szírjük, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet 200 ml n-hexánnal mossuk és ezt követően 20Ű-200 ml kloroformmal négyszer exraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szűrletet beároljuk. így 14,5 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (CDCI3) 8 :1,54-1,80 (m, 4H), 1,71 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,34-3,73 (m, 4H). 20. referenciapélda 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-piridin ((CV) képletü vegyület) előállítása Jeges hűtés közben 3,64 g (0,018 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-(metoxi-propoxi)-piridin 60 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadjuk cseppenként 2,60 g (0,022 mól) tionil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, terített vizes nátrium-hidrogén-oldattal semlegesítjük és k'oroformmal extraháljuk: A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers termékként. rH NMR (CDCI3) 8 :1,80-2,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (t, J=6,2Hz 2H), 4,07 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,52-6,96 (m, 2H), 8,26 (d, J=25,3Hz, IH). 21. referenciapélda 2-(hidroxi-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-piridin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
