198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 ((CVI) képletü vegyület) előállítása 4,05 g (0,02 mól) 4-(metoxi-propoxi)-2-metil-piridin-l-oxid 50 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 90 'C-on 0,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és etanolt adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 150 ml IN sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet 100 'C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 3.64 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers termékként. *H NMR (CDCb) 5 :1,83-2,20 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,49 (t, J=5,3Hz, 2H), 4,05 (t, J=5,3Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,48-6,86 (m, 2H), 8,21 (d, J=6,2Hz, 1H). 22. referenciapélda 4-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-piridin-l-oxid ((CVII) képletü vegyület) előállítása Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 5,85 g (0,065 mól) metoxi-propanol 60 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 2,6 g (0,065 mól) nátrium-hidridet, majd az így kapott elegyet 60 "C-on 0,5 órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 4,66 g (0,0325 mól) 4-klór-2-metil-piridin-l-oxid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 40 *C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva. így 4,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (CDCb) 8 :1,80-2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (t, J=6,3Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,50-6,78 (m, 2H), 8,04 (d, J=7,2Hz, 1H). 23. referenciapélda 4-klór-2-metil-piridin-l -oxid ((CVIII) képletü vegyület) előállítása-10 'C-on 78,5 g (1 mól) acetil-kloridhoz hozzáadunk 15,4 g (0,1 mól) 2-metil-4-nitro-piridin-l-oxidot, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben 0,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 300 ml jéghideg vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, n-hexán és metanol elegyét használva. így 4,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. fH NMR (CDCb) 5: 2,48 (s, 3H), 6,94-7,30 (m, 2H), 8,09 (d, J=7,2Hz, 1H). 54. példa 2-{[4-(4-metoxi-butoxi )-3-metil-piridin-2-il]-metil-2-{[4-(4-metoxi-biitoxi)-3-metil-piridin-2-il]-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriamsó ((CIX) képletüvegyiilct) előállítása Nedvességtől elzárt körülmények között 0,4 g 2- ([4-(4-metoxi-butoxi)-3-metil-piridi n-2-il]-metil-tio} - lH-benzimidazol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához -40 *C-on hozzáadunk 227 mg 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután 160 mg trietil-amint adunk hozzá. A kapott elegyet felmelegítjük -20 'C-ra, majd hozzáadunk 30 ml 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet 40 percen át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson a diklór-metánt ledesztilláljuk, így 0,43 g mennyiségben olajos terméket kapunk. Ezt a terméket ezután feloldjuk 11,2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml etanol elegyében, majd az így kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson ismét desztillálásnak vetjük alá. Végül a kapott maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, 0,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva kristályok formájában. >H NMR (DMSO-ds) 8 : 1,84 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,06 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,55 (ABq, J=13,2Hz, Ay=18,lHz, 2H), 6,8-6,98 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,3Hz, 1H). 24. referenciapélda 4-(3-metoxi-propoxi )-2,35-trimetil-piridin-1 -oxid ((CX) képletü vegyület) előállítása 4,5 g (0,05 mól) metoxi-propanol 45 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,0 g 60 %-os nátrium-hidridet, majd az így kapott keveréket 60 'C-ra felmelegítjük és 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,3 g (0,025 mól) 4-ldór-2,3,5- trimetil-piridin-1 -oxid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 60 'C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd a kapott vizes keveréket 150-150 ml kloroformmal ötször v extraháljuk. Az extraktumot magnézium:szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva, így 4,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. 25. referenciapélda 2-(hidroxi-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-35-dimetil-piridin ((CXI) képletü vegyidet) előállítása 4,25 g (0,019 mól) 4-(3-metoxi-propoxi)-2,3,5-trimetil-piridin-l-oxid 40 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 100 'C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Ekkor olajat kapunk. Az olajhoz 50 ml IN sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket 100 'C-on 1 órán át keverjük, lehűtjük, nátrium-hirdogén-karbonáttal semlegesítjük, és 150-150 ml kloroformmal háromszor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
