198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 'H NMR (DNS0-d6), 8 :1,70-1,98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,44-3,89 (m, 2H), 4,47 (ABq, J=12,3Hz, Ay =10,6Hz, 2H), 6,7-6,94 (m, 4H), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,32 (d, J=5,8Hz, 1H). 50. példa 2-{4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin-2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol ((XCVII) képletü vegyidet) előállítása-30'C-on 1,4 g nyers 2-(hidroxi-metil)-4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,24 g trietil-amint és 1,27 g metil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 30 percen át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson a kloroformot ledesztilláljuk. Ekkor vörös színű olaj formájában 1,9 g mennyiségben nyers {4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin-2-il) -metil-metán-szulfonátot kapunk. Ehhez az olajhoz hozzáadunk 0,83 g 2-merkapto-lH- benzimidazolt, majd az így kapott keveréket 20 ml etanollal együtt szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük és ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkomatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 1,55 g mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (CDCI3) 5 :2,12 (q, J=6,15Hz, 2H), 2,25 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,66 (t, J=6,15Hz, 2H), 4,14 (t, J=6,15Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (d, J=5,72Hz, 1H), 7,1-7,25. (m, 2H), 7,528 (m, 2H), 8,33 (d, J=5,72Hz, 1H). 51. példa 2-{4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)3-metil-piridin-2- -il}-metil-szulfinil-lH-bemimidazol-nátrium ((XCVIII) képletü vegyiilet)előállítása Keverés közben nedvességtől elzárt edényben 1,3 g 2- {4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin-2- ilJ-metil-tio-lH-benzilmidazol 70 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 681 mg 85 %-os 3- klór-perbenzoesavat, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 483 mg trietil-amint. Az ekkor kapott elegyhez -20 ”C-on 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott nyers olajhoz 30 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és etanolt adunk. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson 40 ”C-on desztilláljuk az oldószerek eltávolítása céljából. A kapott maradékhoz ismét etanolt adunk, majd az így kapott keveréket csökkentett nyomáson desztilláljuk az etanol eltávolítása céljából. Végül a kapott maradékot vízmentesen dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 1,24 g mennyiségben kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (DMSO-dő) 8 :1,98 (q, J=6,15Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 3,56 (t, J=6,15Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,15, 2H), 4,542 (ABq, J=13,18, Ay=14,74Hz, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,39- 7,57 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,71Hz, 1H). 52. példa 2-{(4-(4 -metoxi-butoxi)-3-metil -piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((XC1X) képletü vegyidet) előállítása-20 °C-on keverés közben nedvességtől elzárt reakcióedényben 0,84 g nyers 2-hidroxi-4-(4-metoxibutoxi)-3-metil-piridin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 611 mg trietil-amint és 686 mg metil-szulfinil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és ezután hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson a kloroformot desztillálással eltávolítjuk. így vörös olajat kapunk. Az olajhoz 560 mg 2-merkapto-lH-benzimidazolt és 3Ö ml etanolt adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, 2 N vizes nátrium-karbonát-oldattal meglugosftjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson a kloroformot ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 0,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. >H NMR (CDCI3) 8 :1,4-2,16 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,72Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,72Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (d, J=5,71Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,33 (d, J=7,2Hz, 1H). 15. referenciapélda {4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin-2- -il}-metil-metán-szulfonát ((C) képletü vegyidet) előállítása-30°C-on 1,4 g nyers 2-hidroxi-4-(3-(2-metoxi-etoxi-propoxi-3-metil-piridin diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,24 g trietil-amint és 1,27 g metil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson a kloroformot ledesztilláljuk. így 1,9 g mennyiségben nyers terméket kapunk vörös olaj formájában. 53. példa 2-{4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-metil-piridin— -2-il}-metil-tio-lH-benzimidazol ((Cl) képletü vegyület) előállítása 1,9 g nyers {4-(3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi)-3-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
