198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 kagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,76 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (DMSO-de) 5:1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 2H), 4,24 (q J=7,OHz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, J=5,7 Hz), 7,32 (s, 5H), 7,52 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,79 (dd, J=l,3Hz, 8,5Hz, 1H), 8,05 (d, J=l,3Hz, 1H), 8,24 (d, J=5,7Hz, 1H). 45. példa 5-(etoxi-karbonil)-2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3- -metil-piridin-2-il(-metil-szulfmil}-lH~benzimidazolnátriumsó ((XCII) képletü vegyidet) előállítása-45'C-on 0,7 g 5-(etoxi-karbonil)-2-{(4-(2-benziloxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio ] -1 H-benzimi dazol 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd 2 óra élteiével a reakcióelegyet -30'C-ra felmelegítjük és hozzáadunk 0,43 g trietil-amint. Újabb 30 perc elteltével a reakcióelegyet -10'C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át intezíven keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az exraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a sziírletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 10 ml diklór-metánban, majd az ekkor kapott oldathoz hozzáadunk 0,056 g 60 %-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd a diklór-metánt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 0,59 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (DMSO-de) 5 :1,34 (t, J=7,0HZ, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,24 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,57 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,94 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,30 (s, 5H), 7,50-7,86 (m, 3H), 8.26 (d, J=5,7Hz, 1H). 46. példa 2-(4-(4-metoxi-butoxi)-piridin-2-il)-metil-tio-lH-benzimidazol ((XCIII) képletü vegyidet) előállítása 2,55 g (0,017 mól) 2-merkapto-benzimidazol, 5,09 g (0,022 mól) 2-(klór-metil)-4-(4-metoxi-butoxi)-piridin, 0,84 g (0,020 mól) 95 %-os nátrium-hidroxid és 60 ml etanol keverékét 40 "C-on 1,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből az oldószert desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eulálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. így 4,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. »H NMR (DMSO-de) 5 :1,43-1,84 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,31 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,75-6,89 (m, 1H), 7,04-7,21 (m, 2H), 7,25-7,56 (m, 2H), 8,31 (d, J=6,2Hz, 1H). 47. példa 2-(4-(4-metoxi-butoxi)-piridin-2-il)-metilszulfinil-lH-benzimidazol-nátriumsó ((XCIV) képletü vegyidet) előállítása 2,06 g (0,006 mól) 2-(4-(4-metoxi-butoxi)-piridin- 2-il)-metil-tio-lH-benzimidazol 80 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában -40 'C-on hozzáadjuk 1,30 g (0,006 mól) 80 %-os 3-klór-perbenzoesav és 5 ml metanol keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 1,0 g trietil-amint adagolunk, majd az ekkor kapott elegyet -10 °C-ra felmelegítjük és hozzáadunk 50 ml 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 150-150 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szőriéiből az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot vákuumban szárítjuk, majd az így kapott olajat feloldjuk 50 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban. A kapott oldathoz etanol adunk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot dietil-éterrel háromszor mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 2,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában. rH NMR (DMSO-de) 8 -.1,40-1,74 (m, 4H), 3,17-3,40 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,66-3,88 (m, 2H), 4,48 (ABq, J=12,5Hz, Ay =12,7Hz, 2H), 6,60-7,00 (m, 3H), 7,35-7,58 (m, 2H), 8,32 (d, J=6,2Hz, 1H). 48. példa 2-(4-(3-metoxi-propoxi)-piridin-2-il)-metil-tio-IH-benzimidazol ((XCV) képletü vegyület) előállítása 1,50 g (0,01 mól) 2-merkapto-lH-benzimidazol, 3,20 g (0,015 mól) 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-piridin, 0,51 g (0,012 mól) 95 %-os nátrium-hidroxid és 60 ml etanol keverékét csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként etil-acetát és n hexán elegyét használva. így 3,27 g mennyiségben színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (DMSO-de) 5 :1,62-2,06 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,34 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,62-6,84 (m, 1H), 6,88-7,16 (m, 2H), 7,20-7,48 (m, 2H), 8,20 (d, J=6,2Hz, 1H). 49. példa 2-(4-(3-metoxi-propoxi)-piridin-2-il)-metil-szulfinil-lH-benzimidazol-nátriumsó ((XCVI) képletü vegyület) előállítása 1,65 g (0,005 mól) 2-(4-(3-metoxi-propoxi)-piridin-2-il)-metil-tio-lH-benzimidazol 50 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában -40 'C-on hozzáadunk 1,08 g (0,005 mól) 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat; majd az így kapott keveréket 15 percen át keverjük. A reakció befejezésődése után a reakcióelegyhez 0,8 g trietil-amint adunk, majd a kapott elegyet -10 *C-ra felmelegítjük és hozzáadunk 30 ml 2 N vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szántjuk, szőrjűk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd vákuumban a maradékot szárítjuk. A maradékot ezután feloldjuk 50 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott vizes oldathoz etanolt adunk. Az ekkor kapott elegyet desztilláljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a kapott maradékot diétil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,70 g mennyiségben fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
