198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 majd az így kapott oldatból a vizet desztillálással eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk. így 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. lh NMR (DMSO-de) 8 : 1,11 (t, J = 7,0Hz, 3H), I, 7-2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,49 (ABq, J = II, 8Hz, Ay = 17,0Hz, 2H), 6,65-7,0 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 2H), 8,2 (d, J = 5,6Hz, 1H). 39. példa 2-{[4-(3-( metoxi-metoxi)-propoxi )-3 -metil-piridin-2-il]-metil-tio} -1 H-benzimidazol ({LXXXVI) képletü vegyület) előállítása 1,8 g [4-(3-metoxi-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2- il]-metil-metán-szulfonát, 0,76 g 2-merkapto-benzimidazol, 0,29 g nátrium-hidroxid és 50 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az etanolt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, amikor 1,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. fH NMR (CDCI3) 5 : 1,9-2,2 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,62 (s, 3H), 6,76 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 2H), 8,34 (d, J = 5,7Hz), 1H). 40. példa 2 - {[4-(3-(metoxi-metoxi)-propoxi )-3-metil-pirídin-2-il]-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXXVII) képletü vegyület) előállítása -45 ‘C-on 0,6 g 2-{[4-(3-metoxi-metoxi-propoxi)-3- metil-piridin-2-il]-metil-tio)-lH-benzimidazol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,35 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat. 2 óra elteltével a keverékhez -30 ‘C-on 0,64 g trietil-amint adagolunk, majd ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át intenzíven keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük és a sziírletet bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 14,4 ml 0,1 N vizes nátriumhidroxid-oldatban, majd a kapott oldatból a vizet desztillálással eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson szántjuk, majd dietil-éteiből kristályosítjuk, így 0,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H NMR (DMSO-de) 8 : 1,9-2,2 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,41-4,85 (2H), 6,84-7,1 (m, 3H), 7,4-7,62 (m, 2H), 8,26 (d, J = 6,1Hz, 1H). 41. példa 2-{[4-(2-metoxi-etoxi-etoxi)-3£-dimetil-piridin-2- -il]-metil-tio}-lH-benzimidazol (LXXXV1II) képletü vegyület) előállítása 3,0 g [4-(2-metoxi-etoxi-etoxi)-3,5-dimetil-piridin- 2-il]-metil-metán-szulfonát, 1,17 g 2-merkapto-benzimidazol és 30 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az etanolt desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. 'H NMR (CDCI3) 8 : 2,28 (s, 3H) 2,33 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,9 (m, 6H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 2h), 7,3-7,65 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). 42. példa 2-{[4-(2-metoxi-etoxi-etoxi)-3A-dimetil-piridin-2- -il]-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXXIX) képletü vegyület) előállítása-45 °C-on 0,5 g 2-{[4-(2-metoxi-etoxi-etoxi)-3,5- dimetil-piridin-2-il]-metil-tio}-lH-benzimidazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,29 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat. 2 óra elteltével 0,34 g trietil-amint, majd 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten intenzíven keverjük 1 órán át, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extratumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szírletet bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 12 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott oldatból a vizet desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk, 0,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. •H NMR (DMSO-de) 8 :2,21 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,3-3,7 (m, 6H), 3,7-4,0 (m, 2H), 4,39 (ABq; J=13,2Hz, Dg =20,7Hz, 2H), 6,65-6,9 (m, 2H), 7,2-7,5 (in, 2H), 8,21 (s, 1H). 43. példa 5-karboxi-2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((XC) képletü vegyület) előállítása 1,26 g 5-karboxi-2-merkapto-benzimidazol, 1,8 g 4-(2-benzil-oxi-etoxi)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin, 0,57 g nátrium-hidroxi és 150 ml metanol keverékét 50 *C-on 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. !H NMR (DMSO-d6) 8 :2,25 (s, 3H), 3,65-3,9 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,95 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,50 (d, J=8,3Hz), 7,79 (dd, J=l,3Hz, 1H), 8,04 (s, 1H); 8,24 (d, J=5,7Hz, 1H). 44. példa 5-(etoxi-karbonil)-2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3- -metil-piridin-2-il)-metil-tio} -lH-benzilmidazol ((XCI) képletü vegyület) előállítása 1,0 g 5-karboxi-2-{(4-(2-benzil-oxi-etoxi)-3-metilpiridin-2-il)-metil-tio}-l H-benzimidazol, 200 ml etanol és 1 ml tömény kénsav keverékét visszafolyató hítő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, miközben a rendszert molekulaszita segítségével vízmentesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd az etanolt desztillálással eltávolítjuk és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot aduk. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük, és a szírletet bepároljuk. A kapott nyers terméket szili-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
