198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 °C-on tartjuk 2 órán át, majd az etanolt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 térfogat % etilacetátot tartalmazó hexánt, majd etil-acetátot használva. így 1,2 g mennyiségben fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 'H NMR (DMSO-de) 5 : 2,22 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,86-7,52 (10H, m), 8,28 (1H, d, J = 6Hz). 34. példa 2-{(3-metil-4-(2-fenoxi-etoxi)-piridin-2-il)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXX) képletü vegyidet) előállítása 0,70 g 3. példa szerinti tio-éter 200 ml diklórmetánnal készült oldatához -30 ’C és -40 °C közötti hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,39 g 3-klór-perbenzoesavat, majd a reakció befejeződése után ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 0,12 g trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet felmelegítjük -10 ”C-ra, majd hozzáadunk 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet -10 "C és +10 ‘C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az így kapott extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a diklórmetánt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 ml etanol és 1,8 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében, majd az ekkor kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ekkor 0,61 g mennyiségben halványbama csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (DMSO-dö) 8 : 2,17 (3H, s), 4,32 (4H, s), 4,36 (1H, d, J = 13Hz), 4,68 (1H, d, J = 13Hz), 6,74-7,44 (10H, m), 8,22 (1H, d, J = 6Hz). 35. példa 2-{(4-(2(2-klór-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tío}-l H-benzimidazol ((LXXX1) képletü vegyület) és2-{(4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-l H-benzimidazol ((LXXXII) képletü vegyidet) előállítása 2,0 g 2-(hidroxi-metil)-4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin klórozása útján kapott, 4-(2-(2-klóretoxi)-etoxi))-2-(klór-metil)-3-metil-piridint és 2-(klórmetiI)-4-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridint tartalmazó keverék 3,1 g etanolos oldatához hozzáadunk 0,54 g nátrium-hidroxidot és 2,0 g 2-merkapto-lH-benzimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 1,5 órán át keverjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk. A kapott-maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először etil-acetát és n-hexán, majd ezután metanol és etil-acetát elegyét használva. így 'egyrészt 1,0 g mennyiségben a (LXXX3) képletü vegyületet kapjuk. !H NMR (CDCI3) 5 : 2,28 (s, 3H), 3,56-4,04 (m, 6H), 4,04-4,32 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,76 (d, J = 6Hz, 1H), 7,08-7,32 (m, 3H), 7,4-7,68 (m, 2H), 8,36 (d, J = 6Hz, 1H). Másrészt 1,9 g mennyiségben a (LXXXII) képletü vegyület kapható. Ul NMR (CDCI3) 8 : 2,24 (s, 3H), 3,56-4,28 (m, 8H), 4,4 (s, 2H), 6,12 (d, J = 7Hz, 1H), 7,04-7,32 (m, 2H), 7,4-7,68 (m, 2H), 8,32 (d, J = 7Hz, 1H). 36. példa 2-{( 4-(2-(2-klór-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szuIfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXX1- II) képletü vegyület előállítása-50 *C-on nedvesség kizárásával keverés közben 1,0 g 2-{(4-(2-(2-klór-etoxi)-etoxi)-3-metil-piridin-2- il)-metil-tio}-lH-benzimidazol 80 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,57 g 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően -30 ’C-ra felmelegítjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 0,51 g trietil-amint ugyenezen a hőmérsékleten. Az ekkor kapott elegyet -10 *C-ra felmelegítjük, 2 N vizes nátrium-karbonát-oldattal meglugosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a diklór-metánt desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kapott 1,0 g maradékot feloldjuk 26 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldathoz etanolt adunk. Az ekkor kapott elegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson ismét desztillálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott maradékhoz dietil-étert adva 1,07 g mennyiségben kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (DMSO-dö) 8 : 2,17 (s, 3H), 3,56-3,96 (m, 6H), 4,0-4,28 (m, 2H), 4,04 (d, J = 12,6Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12,6Hz, 1H), 6,76-8,04 (m, 3H), 7,36-7,6 (m, 2H), 8,26 (d, J = 6Hz, 1H). 37. példa 2-{[4-(3-etoxi-propoxi )-3 -metil-piridin-2 -il]-metil-tio}-l H-benzimidazol ((LXXXTV) képletü vegyület) előállítása 4,2 g [4-(3-etoxi-pröpoxi)-3-metil-piridin-2-i1]-metil-metán-szulfonát, 1,87 g 2-merkapto-benzimidazol és 30 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az etanolt desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet, illetve 5,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület metál-szulfonátját kapjuk. !H NMR (CDCI3) 8 : 1,19 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,48 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,73 (d, J = 5,7Hz, 1H), 6,97-7,20 (m, 2H), 7,32-7,55 (m, 2H), 8,31 (d, J = 5,7Hz, 1H). 38. példa 2-{[4-(3-etoxi-propoxi )-3 -metil-piridin-2-il]-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó (LXXXV) képletü vegyület) előállítása-45 "C-on 0,6 g 2-{[4-(3-e'jxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metil-tio]-lH-benzimidazol 30 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 0,37 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 0,43 g trietil-amint majd ezután 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át intenzíven keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 16 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
