198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198475 B

2

vákuumban szárítjuk. így 530 mg mennyiségben a 140-141 °C olvadásponté (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

M+1 : 382

!H NMR (DMSO-dő) 5 : 1,99 (d, J = 6,1Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,9 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,56 (ABq, J = 14,1Hz, Ay = 21,3Hz, 2H), 6,8-6,9 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H),

8,27 (d, J = 5,7Hz, 1H).

29. példa

2-{(4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-l H-benzimidazol ((LXXV) képletll vegyidet) előállítása

1,39 g (9,27 mmől) 2-merkapto-benzimidazol, 2,0 g (9,27 mmól) 2-(klór-metil)-4-(3-hidroxi-propoxi)-3- metil-piridin és 0,44 g (11,1 mmól) nátrium-hidroxid keverékhez hozzáadunk 80 ml etanolt, majd az így kapott elegyet 50 °C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,7 g (56 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

M+1 : 368

!H NMR (DMSO-de) 8 : 1,8-2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,6 (t, J = 6Hz, 2H), 4,2 (t, J=6Hz, 2H),

4,7 (s, 2H), 7,0-7,38 (m, 3H), 7,38-7,6 (m, 2H),

8,35 (d, J = 6Hz, 1H).

30. példa

2-{(4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfmil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXVI) képletű vegyidet) előállítása-45 °C-on 1,0 g (3,04 mmól 2-{(4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio ] -1 H-benzimidazol 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 580 mg 90 %-os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 470 mg trietil-amint adagolunk, majd az ekkor kapott elegyet -20 “C-ra felmelegítjük és hozzáadunk 30 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, nyers terméket kapva. Ezt a nyers terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 830 mg mennyiségben 2- {(4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil} -1 H-benzimidazolt kapunk.

Ezt a terméket feloldjuk 24 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot etanollal desztillálásnak vetjük alá a víz eltávolítása céljából, etanollal alkotott azeotróp elegye formájában. A maradékot vákuumszivattyúval létrehozott vákuumban szárítjuk, majd dietil-étert adunk hozzá mire színtelen kristályok csapódnak ki. Ezeket a kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 86Ó mg (77 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

*H NMR (DMSO-de) 5 : 1,7-2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6Hz, 2H), 4,55 (ABq, J = 13Hz, Dg = 20Hz, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J = 6Hz, 1H).

31. példa

2-{(4-(2-klór-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}

-1 H-benzimidazol (!LXXVII) képletÜ vegyidet) előállítása

300 ml etanolban feloldunk 12,3 g nyers 2-merkapto-benzimidazolt, 20 g 4-(2-klór-etoxi)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin-hidrokloridot és 11 g nátrium-hidroxidot, majd az így kapott oldatot 60 'C-on 2 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást először 40 térfogat% etil-acetátot tártalmazó hexánnal, majd ezután etil-acetáttal végezve. így 15,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.

*H NMR (CDC13) 8 : 2,24 (3H, s, CH3), 3,80 (2H, t, J = 4Hz, CH2), 4,20 (2H, t, J = 4Hz, CH2)

4,40 (2H, s, CH2), 6,62 (1H, d, J = 6Hz, Py-H),

7,00-7,40 (4H, m, Ar-H), 8,28 (1H, d, Py-H).

32. példa

2-{(4-(2 -metil-tio-etoxi )-3-metil-piridin-2 -Ü)-metil-szulfinil}-lH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXVI - II) képletÜ vegyidet) előállítása

0,50 g 30. példa szerinti tio-étert feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz -50 *C és -40 °C közötti hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0, 36 g 3-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez ugyanazon a hőmérsékleten 0,21 g trietil-amint aduik, majd a kapott elegyet -20 'C-ra felmelegítjük és hozzáadunk 28 ml 1 N vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott elegyet 30 percen át kevetjük. majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és a diklór-metánt desztillálással eltávolítjuk.

Az ekkor kapott nyers szulfidoxidot feloldjuk 10 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 1 g 15 %-os vizes nátrium-metil-merkaptid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 80 *C-on 4 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2 % metanol és 1 % trietil-amint tartalmazó kloroformot, majd ezután 10 % metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az így tisztított terméket elkülönítjük, majd hozzáadunk 7,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt. Az ekkor kapott elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor 460 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

M+1 : 384

lH NMR (DSDO-d6) 8 : 2,18 (3H, s, CH3), 2,90 (2H, t, J = 7Hz, CH2), 4,24 (2H, t, J = 7Hz, CH2),

4,78 (2H, s, CH2), 6,80-7,60 (4H, m, Ar-H), 6,98 (1H, d, J = 6Hz, Py-H), 8,30 (1H, d, J = 6Hz, Py-H).

33. yélda

2-{(4-(2-fenoxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((LXXIX) képletÜ vegyület) előállítása

1,0 g (4-(2-fenoxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metanol, 0,60 ml tionil-klorid és 12 ml diklór-metán elegyét 40 “C-on tartjuk 60 percen át, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kapott barna színű szirup formájú maradékhoz 50 ml etanolt, 0,70 g nátrium-hidroxidot és 1,2 g 2-merkapto-benzimidazolt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15