198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 hozzáadunk 2,7 g (66 mmól) nátrium-hidridet, majd az így kapott elegyet 60 ‘C-on 1 órán át keverjük, szobahőmérsékletre visszahülni hagyjuk és 3,0 g (19 mmól) 4-klór-2,3-dimetil-piridin-N-oxidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 40 *C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet desztilláljuk a dimetil-szulfoxid eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 760 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (CDCI3) 8 : 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6Hz, 2H), 4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,4Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,4Hz, 1H). 14. referenciapélda 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin ((LXX1) képle tű vegyidet) előállítása 20 ml ecetsavanhidrid és 760 mg (3,6 mmól) 4-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid keveréket 90 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a fölös ecetsavanhidridet desztillálással eltávolítjuk, és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. így 700 mg mennyiségben barna olaj formájában 2-(acetoximetil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridint kapunk. Ehhez a termékhez hozzáadunk 500 mg nátriumhidroxidot és 15 ml etanolt, majd az így kapott elegyet 50 'C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az etanolt desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlásakór 450 mg mennyiségben barna olaj formájában 2-(hidroxi-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridint kapunk. !H NMR (CDCI3 ) 8 : 2,04 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,7 (d, J = 6Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7Hz, 1H). Ezt a 450 mg terméket feloldjuk 20 ml diklórmetánban, majd a kapott oldathoz 0 *C-on cseppenként hozzáadunk 760 mg tionil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a diklór-metánt és a tionil-kloridot desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist bepároljuk, így 470 mg mennyiségben barna kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. JH NMR (CDCI3 ) 8 : 2,1 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7Hz, 1H). 26. példa 2-{(4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol ((LXXII) képletü vegyidet) előállítása 280 mg (1,8 Vnmól) 2-merkapto-lH-benzimidazol, 470 mg (2 mmól) 2-(klór-metil)-4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin és 100 mg (2,4 mmól) nátriumhidroxid keverékéhez hozzáadunk 20 ml etanolt, majd az így kapott elegyet 50 'C-on 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 590 mg mennyiségben halványsárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H NMR (CDCI3) 8 : 2,09 (t, J = 6,1Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,1Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,76 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,5 (br, s, 2H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H). 27. példa 2-(4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil-lH-benzimidazol ((LXXIII) képletü vegyidet) előállítása 100 ml diklór-metán és 25 ml dietil-éter elegyében feloldunk 5 g 2-((4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazolt, majd az így kapott oldathoz -45 *C-on kis adagokban hozzáadunk 2,83 g 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 2 g trietil-amint adunk, majd az így kapott elegyet -10 'C-ra lehűtjük és hozzáadunk 50 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot Az ekkor kapott elegyet Szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, 20-20 ml diklór-metánnal kétszer mossuk és a pH-értékét 2 mólos vizes ammóniumacetát-oldattal 11-re beállítjuk. Ezt követően a vizes elegyet 50-50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítva 4,17 g mennyiségben 99-100 *C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (CDCI3) 8 : 1,83-2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,2Hz, 2h), 4,79 (s, 2H), 6,70 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,07-7,30 (m ,2H), 7,30-7,60 (br, s, 2H), 8,27 (d, J = 5,7Hz, 1H). 28. példa 2-{(4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil -piridin-2 -il)-metilszulfinil}-IH-benzimidazol-nátriumsó ((LXXJV) képletü vegyület) előállítása 500 mg (1,46 mmól) 2-{(4-(3-metoxi-propoxi)-3- metil-piridin-2-il)-metil-tio}-lH-benzimidazol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához -45 'C-on kis adagokban hozzáadunk 320 mg 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 370 mg trietil-amint adunk, majd az ekkor kapott keveréket -10 ‘C-ra melegítjük és hozzáadunk 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az ekkor kapott vizes elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a diklór-metánt ledesztilláljuk. így a nyers terméket kapjuk. Ezt a nyers terméket feloldjuk 14,6 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot 30-30 ml metanollal háromszor desztillálásnak vetjük alá a víz eltávolítása céljából, etanollal alkotott azeotróp elegye formájában. A kapott maradékot vákuumban megszárítjuk, majd dietil-étert adunk hozzá, amikor fehér kristályok csapódnak ki. A kristályokat dietil-éterrel háromszor mossuk dekantálás útján, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
