198475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198475 B 2 piridin-2-il-metil-szulfinil-l H-benzimidazol ((LXI) képlett! vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 18. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. 'H NMR (CDCb) 8: 2,17 (s, 3H), 1,9-2,5 (m, 4H), 3,38-2,78 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (t, J=6Hz, 2H), 4,66 (ABq, J=13Hz, Dc=12,4Hz, 2H), 6,6 (d, J=6Hz, 1H), 6,77-7,6 (m, 3H), 8,17 (d, J=6Hz, 1H). 20. példa 2-{3-metil-4-(2-(2-pirroUdon)-etoxi(-piridin-2-il}-metil-szulfinil-5-(trífluor-metil)-lH-benzimidazol ((LXI1) képlettt vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 18. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. 'H NMR (CDCI3) 5 : 2,17 (s, 3H), 1,8-2,55 (m, 4H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,75 (ABq, J = 14,3Hz, Ay = 17,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6Hz, 1H), 7,24-8,0 (m, 3H), 8,2 (d, J = 6Hz, 1H). 12. referenciapélda 2-(klór-metil)-4-(hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin ((LXII) képletü vegyület) előállítása 25 g 4-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-N-oxid 15 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 90 ”C-on 2 órán át keverjük, majd etanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepárolva 4-(2- acetoxi-etoxi)-2-(acetoxi-metil)-3-metil-piridint kapunk. Ehhez a köztitermékhez hozzáadunk 20 g nátrium-hidroxidot, 20 ml vizet és 50 ml etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, az etanolt ledesztilláljuk és a maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet 2-butanollal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szírjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 20 g mennyiségben 4-(2-hidroxietoxi)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridint kapunk. !HNMR (CDCI3) 5 : 2,02 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,63 (d, J = 6Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6Hz, 1H). 11,9 g 4-(2-hidroxi-etoxi)-2-(hidroxi-metil))-3-metil-piridint feloldunk 200 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 0 ”C-on cseppenként hozzáadunk 24 ml tionil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk a diklórmetán és a fölös tionil-klorid eltávolítása céljából. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk majd a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. *H NMR (CDCI3) 5 : 2,3 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 6,73 (d, J = 6Hz, 1H), 8,3 (d, J = 6Hz, ÍH). 21. példa 2-{4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-tio-5-metoxi-lH-benzimidazol ((LX1V) képletü vegyület) előállítása 0,7 g 2-(klór-metil)-4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin, 0,63 g 2-merkapto-5-metoxi-l H-benzimidazol, 0,16 g nátrium-hidroxid keverékéhez hozzáadunk 60 ml etanolt, majd az így kapott elegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. >H NMR (CMSO-de) 8 : 2,2 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,6-4,1 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,6-7,35 (m, 4H), 8,14 (d, J = 6Hz, 1H). 22. példa 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-ti o-lH-benzimidazol ((LXV) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 21. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. •H NMR (DMSO-de) 8 : 2,24 (s, 3H), 3,6-4,18 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6Hz, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1H). 23. példa 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-ti o-5-(írifluor-metil)-lH-benzimidazol ((LXVI) képletü vegyület) előállítása A cím szerinti vegyület a 21. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. ’H NMR (DMSO-de) 8 : 2,25 (s, 3H), 3,6-4,2 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, J = 6Hz, 1H), 7,3-7,9 (m, 3H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1H). 24. példa 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfinil-5-metoxi-lH-benzimidazol ((LXVII) képletü vegyület) előállítása 0,9 g 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)metil tio-5-metoxi-lH-benzimidazol 5 ml metanol és 80 ml diklór-metán elegy ível készült oldatához -60 "C-on hozzáadunk 0,51 g 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióeleg’ et -50 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. 0,38 g trietil-amin adagolása után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. fH NMR (DMSO-de) 8 : 2,17 (s, 3H), 3,8 (s. 3H), 3,6-4,18 (m, 4H), 4,73 (ABq, J = 14Hz, Ay = 8Hz, 2H), 6,8-^7,6 (m, 4H), 8,21 (d, J = 6Hz, III). 25. példa 2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metil-szulfmil-lH-benzimidazol ((LXVIII) képletü vegyidet) előállítása A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. M+1 : 332 >H NMR (DMSO-de) 8 : 2,17 (s, 3H), 3,6-4,2 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6Hz, 1H), 7,18-7,77 (m, 4H), 8,22 (d, J = 6Hz, 2H). 13. referenciapélda 4-(3-metoxi-propoxi)-2J-dimelil-piridin-N-oxid ((LXX) képletü vegyület) előállítása 2,0 g (22 mmól) 3-metoxi-propanol 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 5 10 15 .20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
