198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 A felsorolt vegyületeket NMR-spektrumaiban a következő jellemző ’vonalak észlelhetők: 26. példa: 5,40 (d, J=2 Hz, 1H, dioxán-Gt-H), 5,75 (1H, s, dioxán-C2-H), 6,73-7,07 (m, 3 aromás H), 7,70 (s, 4 aromás H); 27. példa: 5,45 (1H, d, J=2 Hz, dioxán-Ct-H), 6,0 (1H, s, dioxán- C2-H), 6,66-6,93 (m, 3 aromás , H), 7,45-7,85 (4 aromás H); 25. példa: 5,45 (1H, d J=2 Hz, dioxán-C4-H), 5,8 (1H, s, dioxán- C2-H), 6,7-7,1 (m, 3 aromás H), 7,70 (s, 4 aromás H) ppm. A 26. és 27. példában kapott vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagot a 19. példában leírtakhoz hasonlóan, a következőképpen 'liftjük elő: (i) 23,1 g 5-fluor-2-metoxi-benzaldehid (a 4 367 234 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással előállított, fehér, szilárd termék, op.: 41-43 ”C) és 45 g vízmentes cink-klorid 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához hűtés és keverés közben, argon atmoszférában 42 ml trietil-amint adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 25 'C-nál magasabb értékre. Az elegyet 15 óráig keverjük, majd 2 N vizes sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és négyszer 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, tömény vizes sósavoldatot pH= 2 értékre savanyítjuk, és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 40 g olajos tetrahidro-2-(5-fluor-2- metoxi-feniI)-5-oxo-furán-3-karbonsavat kapunk, amely (2,3-cisz)- és (2,3- transz)-izomerek elegye ("A" izomer-elegy). Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés alapján a termék a cisz- és transz-izomert 39:61 arányban tartalmazza. NMR-spektrum vonalai 2,93 (2H, d, J=8 Hz), 3,44 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,82 (1H, d, J=5 és 7 Hz) és 7,10 (3H, m) ppm. (ii) 68 ml tömény kénsav és 83 ml víz elegyéhez 35 g "A" izomer- elegyet adunk. Az elegyet 72 órán át gyorsan keverjük, majd hűtés közben 160 ml vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 26,4 g tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5- oxo-furán-3-karbonsavat kapunk; a fehér, szilárd termék nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint a (2,3-cisz)- és (2,3- transz)-izomert 14:86 arányban tartalmazza. Toluolos átkristályosítás után 20,7 g terméket kapunk, amelyben feldúsul a 2,3- transz-izomer (cisz:transz izomer-arány: 8:92). Ezt az átkristályosított anyagot 41 ml kénsav és 95 ml víz elegyéhez adjuk, és az elegyet 2,5 órán át 60 ‘Gon tartjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 20 g fehér, szilárd (2,3-transz)- tetrahidro-2-(5-fluor-2-met9xi-fenil)-5-oxo-furán-3- karbonsavat ("B" vegyület) kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 2 tömeg % 2,3-cisz-izomert tartalmaz. (iii) 19,3 g "B" vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 115 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán- tetrahidrofurán komplex oldatot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 15 órán át keverjük. Az elegyhez óvatosan, hűtés közben 40 ml vizet adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 20,5 g olajos (4,5-transz)-tetrahidro-5-(5-fluor-2- metoxi-fenil)-4-(hidroxi-metil)-furan-2- nt ("C" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,5-2,8 (3H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 5,57 (1H, d, J=5,5 Hz) és 6,68-7,06 (3H, m) ppm. (iv) 20,2 g ”C" vegyület, 90 ml vízmentes toluol és 22 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez keverés közben, argon atmoszférában, -70 *C-on 114 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil- alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 3 ml metanolt adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 120 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot és 300 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil- acetátos frakciókat egyesítjük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1:4 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 *C) : etil-acetát elegyet használunk. 9,2 g fehér, szilárd (2,3-transz)tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-furánt ("D" vegyület) kapunk. NMR-spektruma vonalai: 1,75-2,45 (3H, m), 3,65-4,05 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=4 Hz), 5,25 (1H, d, J=3 Hz), 5,65 (2H, széles s) és 6,86-7,23 (3H, m) ppm. (v) 49,8 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromid, 26,0 g kálium-terc-butoxid és 300 ml vízmentes toluol elegyét argon atmoszférában 30 percig 80 *C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyhez 7,0 g "D" vegyület 40 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez jéghűtés közben 140 ml vizet adunk, és háromszor 60 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist oxálsavval pH= 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel elegyítjük, és az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet háromszor 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist oxálsavval pH= 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk. 9,0 g olajos erito-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
