198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 4(Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8- (5-fluor-2-metoxifenil)-okténkarbonsavat ("E" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,8-2,6 (7H, m), 3,75 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,2-5,5 (3H, m), 6,2 (3H, széles s) és 6,7-7,3 (3H, m) ppm. (vi) 6,3 g "E" vegyület, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 40 ml 2,2- dimetoxi-propán elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 3 csepp trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15:2 térfogatarányű toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. 6,4 g színtelen, olajos 4(Z)-6-(4-[5- fluor-2-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cisz-5-il)- hexénkarbonsavat ("F" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,45 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,6-2,5 (7H, m), 3,74 (3H, s), 3,62-3,78 (1H, dm, J=ll Hz), 4,02-4,13 (1H, dm, J=ll Hz), 5,05-5,38 (2H, m) 5,3 (1H, d, J=3 Hz) és 6,6-7,15 (3H, m) ppm. (vii) 2,62 g nátrium-hidrid (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 80 ml DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, 0 °C-on, argon atmoszférában 4,4 ml etán-tiolt adunk. 1 óra elteltével az elegyet 85 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük. Az elegyhez 3,52 g "F" vegyület 20 ml DMPU-val készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 85 °C- on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, 160 ml jeges vízbe öntjük, és kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH= 3 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálöszerként 80:20:2 térfogatarányú toluol: etil- acetát: ecetsav elegyet használunk. 2,62 g színtelen, olajos 4(Z)-6- (4-[5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cis z- 5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s) 2,2-2,8 (7H, m), 3,8 (1H, dd, J=12 és 1,5 Hz), 4,1 (1H, dm, J=12 Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,4 (1H, d, J=3 Hz) és 6,7-7,3 (3H, m) ppm. 29. példa A 20. példa (i) pontjában ismertetett \Vittig-reakciót hajtjuk végre, de ([2,4,5-cisz]-2-(o-klór-fenil)-4-(ohidroxi-fenil)-l,3- dioxan-5-il)-acetaldehidből, valamint (3-karboxi-propil)- trifenil-foszfónium-bromid és kálium-terc-butoxid reakciójával előállított ilidből indulunk ki. A 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-(o- klór-fenil)-4- (o-hidroxi-fenil)-1,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 23 %-os hozammal kapjuk. A termék megegyezik a 20., 6. és 2. példa szerint előállított vegyületekkel. A kiindulási anyagként felhasznált acetaldehidszármazékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 7,86 g [4,5-cisz]-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2,2- dimetil-1,3- dioxán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 4 ’C-on, argon atmoszférában 16,60 g klór-fenil-foszfínból és 2,1 g fém-lítiumból 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított lítiumdifenil-foszfid-oldatot adunk. Az elegyet fél órán át 4 ’C-on, majd 3,5 órán át 50 *C-on keverjük, ezután 10 *C-ra hűtjük, és 500 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesífük, háromszor 100 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium- szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, eluálószerként 12,5 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,20 g szilárd (4,5- cisz)-5-allil-4-(o-hidroxi- fenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxánt kapunk; op.: 49-51 "C. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. (b) 1 ml 2-klór-benzaldehid, 20 mg p-toluol-szulfonsav és 500 mg (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dimetil-4-(ohidroxi-fenil)-l,3-dioxán 1 ml toluollal készített oldatát 2 órán át argon atmoszférában keverjük. Az elegyhez 50 ml étert adunk, és az elegyet kétszer 25 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk. Az éteres fázist háromszor 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 12 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 494 mg (74,5 %) színtelen, szilárd, 87-89 ’C-on olvadó (2,4,5-cisz)-5- allil-2-(o-klór-fenil)-4-(ohidroxi-fenil)-1,3-dioxánt k< punk. NMR-spektrum vonalai: 1,85 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,68 (m, IP), 6,06 (s, 1H), 7,10 (ni, 7H), 7,72 (m, 2H) ppm. (c) 370 mg (2,4,5-cisz)-5-al 'l-2-(o-klór-fenil)-4-(ohidroxi- fenil)-l,3-dioxán 35 ml metilén-kloriddal készített, -78 ’C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldatba elszíntelenedésig argont vezetünk, és az elegyhez 390 mg trifenil-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt hasziálunk. 167 mg (45 %) színtelen, olajos ([2,4,5-cisz]-2-(o-klór-fenil)-4-(o-hidroxi- fenil)-1,3-dioxan-5-il)-acetaldehidet kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,62 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,28 (m,2H) 5,47 (d, 1H) 6,05 (s, 1H), 7,43 (m, 8H) és 9,70 (s, 1H) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 333 (M++H). 30. példa A 20. példában leírt eljárással, nátrium-, illetve kálium- hidrogén-karbonát felhasználásával állítjuk elő a (-)-4(Z)-6- ([2,4,5-cisz]-2-(o-klór-fenil)-4-(o-hidroxi-fenil)-l,3-dioxan-5- iI)-hexénkarbonsav nátriumsóját (op.: 65-69 *C) és káliumsóját (op.: 96-98 "C, higroszkópos anyag). 31. példa Önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a következő összetételű, humán gyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményeket: (a) Tabletták Egy tabletta összetétele: Hatóanyag 1,0 mg Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 93,25 mg Kroszkarmellóz-nátrium , 4,0 mg Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/térfogat %-os, vizes paszta) 0,75 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
