198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 A találmány tárgya eljárás új 2,4-difenil-ll,3-dioxánok, pontosabban új 4-(Z)-6-([2,4,5-cisz] -2,4-difenil-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavák előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán A2 (a továbbiakban: TXA2) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős éröszszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatúra is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, anginában, agyér-betegségben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid-háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyu ladásban, nehéz légzésben és emphysémában) játszik szerepet. A TXA2 biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiai vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására. A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés TXA2-antagonista hatással rendelkező (Z) általános képletű vegyületeket ismertet. Ezekben a 4- fenil-1,3-dioxan-5-il-alkénkarbonsav-származékokban a 4-es és 5-ös helyzetben lévő szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben kapcsolódnak a dioxángyőrűhöz, és Ra és Rb hidrogénatomot, alkil-, halogén-alkil vagy alkenilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált aril- vagy aralkilcsoportot, Re hidroxil-, vagy alkán-szulfonamido-csoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, Y adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens kapcsolódik. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek közé tartozó, a fenti közleményban azonban nem ismerteti olyan származékok, amelyek képletben Ra szubsztituált fenilcsoportot, Rb hidrogénatomot, a B-vel jelölt benzolgyűrű o-hidroxi-fenil-csoportot, A cisz-vinilén-csoportot, Y etiléncsoportot és Rc hidroxilcsoportot jelent és n értéke 1, különösen erős TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 2,4-difenil-l,3-dioxánok és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására — a képletben X fluoratomot, klóratomot, brómatomot, trifluormetil-csoportot, cianocsoportot, metoxiesoportot vagya nitrocsoportot jelent, és Y és Z egyike hidrogénatomot vagy fluoratomot, másika pedig hidrogénatomot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük rácéin elegyek) formájában különíthetők el. Oltalmi igényünk a racém (I) általános képletű vegyületek, valamint a TXA2-antagonista hatással rendelkező optikailag aktív izomerek és izome.-elegyek előállítására terjed ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) állítjuk elő, és TXA2-antagonista hatásukat a későbbiekben ismertetendő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk. A megadott képleteken egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott konfigurációk nem egyeznek szükségszerűen a vegyületek abszolút konfigurációjával. Az X szubsztituenst hordozó fenilcsoport előnyösen például 2-fluor-, 2-klór-, 2-bróm-, 2-c'ano-, 2- (trifluor-metil)-, 3-fluór-, 3-klór-, 3-ciano-, 3-nitro-, 3-metoxi-, 4-klór-, 4-ciano-, 4-nitro- vagy metoxi-fenil-csoport lehet. Y előnyösen hidrogénatomot vagy fluoratomot, míg Z előnyösen hidrogénatomot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű származékok - a képletben X1 2-klór-, 3-klór, 2-ciano-, 4-ciano-, 3-nitro- vagy 4-nitro-szubsztituenst jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el-, valamint azok gyógy ászatilag alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban felsorolt vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyultak az 1., 2., 3., 13., 14., 15. és 20. példa szerint kapott származékok. Kiemelkedően előnyösek az 1., 2. és 13. példa szerint előállított vegyületek és azok gyógyászatiig alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói például alkálifém- és alkáliföldfémsók (így lítium-,' nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumsók), alumfniumsók, ammóniumsók, továbbá gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató szerves aminokkal és kvatemer bázisokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, etiléndiaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirrolidinnal, piperazinnal, etanol-aminnal, trietanol-aminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammónium-hidroxiddal és benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas- módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. A felsorolt képletekben X, Y és Z jelentése a fenti. a.) Egy (ül) általános képletű aldehidet és egy R'3P=CH(CH2)2COO‘M+ általános képletű Wittig-reagenst - a képletben R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M+ pedig kationt, például alkálifém-iont, így lítium-, nátrium-, vagy káliumiont jelent - reagáltatunk. A reakció során rendszerint az (I) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
