198467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-difenil-1,3-dioxánok előállítására
1 HU 198467 B 2 vegyületek Z-izomerjei képződnek, amelyekben a kettős kötésben lévő szénatomokhoz kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az esetlegesen képződött transzizomereket ismert módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással távolíthatjuk el. A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például aromás oldószerben (így benzolban, toluolban vagy klórbenzolban), éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete -80 °C- on és 40 *C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, például 0-35 °C-on hajtjuk végre. b. ) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletú vegyület - a képletben R1 védőcsoportot, például 1-6 szénatomos alkil- (így metil- vagy etil-), acil- (így acetil-, benzoil-, metán-szulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-), allil-, tetrahidro-piran-2-il- vagy trimetil-szilil-csoportot jelent — R1 védőcsoportját lehasítjuk. A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etil- csoport lehasítása során a kiindulási ányagot megfelelő oldószerben, például N,N-dimetjlformamidban vagy N,N-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro- 2(lH)-pirimidinonban, 50-160 *C-on nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-terc-butil-éterben, 0-60 *C-on lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1—4 szénatomos alkanolban, 0-60 "C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetrahidropiran-2-il-védőcsoportot például erős svval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasíthatjuk le, míg a trimetil-szilil-védőcsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes tetrabutil-ammónium-fluorid oldattal vagy nátrium-fluoriddal kezelhetjük. c. ) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű eritrodiol-vegyületet egy (VI) általános képletű benzaldehid-származékkal vagy a (VI) általános képletű vegyüld acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával reagáltatjuk. A (VI) általános képletű reagenst, illetve származékait rendszerint fölöslegben használjuk. A (VI) általános képletű vegyületek acetáljai és hemiacetáljai például 1-4 szénatomos alkoholokkal (így metanollal vagy etanollal) képezett származékok lehetnek. A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, így toluolban, xilolban, vagy éter-típusú oldószerben (például tetrahidrofuránban, dibutil-éterlen, metil-terc-butil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban), 0-80 *C-on, savas katalizátor, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metán-szulfonsav vagy p-touol-szulfonsav jelenlétében végezzük. Az (V) általános képletű vegyületeket, például a (VII) általános képletű vegyületek — a képletben Ra és Rb alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot jelent, de egyikük hidrogénatom is lehet - dioxángyűrűjének enyhe, savkatalizált hidrolízisével vagy alkoholízisével állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerinti a.) eljárásváltozathoz hasonló módszerrel szintetizálhatjuk. A hidrolízist vagy alkoholízist rendszerint 10-80 "C-on, vizes ásványi savval, például sósavval végezzük. Oldószerként alkanolt, így etanolt vagy 2-propanolt, vagy étertípusú oldószert, így tetrahidrofuránt használhatunk. A fenti reakcióban közbenső termékekként az (V) általános képletnek megfelelő olyan vegyületek képződnek, amelyekben az egyik hidroxilcsoport helyén -OCRaRbOH általános képletű csoport van. Ezeket a közbenső termékeket rendszerint nem különítjük el és nem azonosítjuk. d.) A találmány szerinti (c) eljárásváltozatot tehát úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - a képletben Ra és Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savas katalizátor (például a korábban felsorolt katalizátorok) jelenlétében, rendszerint 10-80 ‘C-on, adott esetben oldószer vagy hígítószer (például a korábban felsorolt oldószerek) jelenlétében fölöslegben vett (VI) általános képletű vegyület hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (III) általános képletű aldehideket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki - a reakcióvázlaton a Ph jelölés fenilcsoportot, a Tos jelölés p-toluol-szulfonil-csoportot jelent, és X, Y és Z jelentése a fenti. A (VI) általános képletű védett fenol-származékokat a találmány szerinti (a) eljárásváltozathoz hasonlóan állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő Rt védőcsoportot hordozó (ül) általános képletű vegyietekből indulunk ki. Ezeket a védett (ül) általános képletű vegyületeket szintén az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki, de a védőcsoport lehasítását - azaz az (ii) lépést - elhagyjuk. A (VII) általános képletű kiindulási anyagok közül az új vegyületeket a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal, így nátrium-hidriddel, lítiumdi-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Wittig-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületeket egyéb ismert szerves kémiai módszerekkel - például a megfelelő észterek, amidok vagy nitrilek hidrolízisével - is előállíthatjuk. A hidrolízishez rendszerint bázist használunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk. A sókat azonban egyéb ismert módszerekkel is kialakíthatjuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
