198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198466 B 2 tisztítjuk. Eulálószerként diklór-metánt használunk. 3,70 g átlátszó, olajos ([2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-[ometoxi-fenil]-l,3-dioxan-5-il-acetaldehidet ("D" vegyület kapunk). NMR-spekrum vonalai (90 MHz): 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 1,91 (1H, m), 2,50 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,50 (1H, d, J=4 Hz), 5,13 (1H, sz s), 6,75-7,50 (4H, m), 9,50 (1H, s) ppm. (iv) 5,4 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 2,78 g kálium-terc-butoxidból 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 1,39 g "D" vegyidet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 4'C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ez után 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása végett 1:1 térfogatarányú étenhexán elegyel mossuk, majd pH=3 értékre savanyítjuk, és a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extrátumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. 0,993 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-[ometoxi-feniI]-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1.04 (3H, d, J=7 Hz), 1,57 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,48 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, dm, J=ll Hz), 4,05 (1H, dd, J=1 Hz), 4,55 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,16 (1H, d, J=2 Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,23 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7 és 1.5 Hz), ppm. 5. példa 423 g 4(Z)-6-(4- [5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsav, 3 ml izobutiraldehid és 2 mg p-toluol-szulfonsav elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:2 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. 401 mg színtelen, olajos 4(Z)-6- ([2,4,5-cisz]-4-[5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2-izopropil-1, 3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spekrum vonalai: 0,98 (3H, d, J=7 Hz), 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1,5-2,7 (8H, m), 3,90 (1H, dm, J=12 Hz), 4,1 (1H, dd, J=12 és 1Hz), 4,5, (1H, d, J=4 Hz), 5,15 (1H, d, J=3 Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 6,6-7,3 (3H, m) mmp. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 23,1 g 5-fIuor-2-metoxi-benzaldehid (a 4 367 234 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított termék, 41- 43*C-on olvadó fehér, szilárd anyag) és 45 g vízmentes cink-klorid 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés és hűtés közben, argon atmoszférában 42 ml trietil-amint adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 25'C-ot. Az elegyet még 15 órán át keverjük, majd 2 N vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extnktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és négyszer 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, tömény vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 40 g olajos tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil-)-5-oxofurán-3-karbonsavat ("E” vegyület) kapunk, amely nagynyomású folyadékkromarográfiás elemzés alapján 29:61 arányban tartalmaz 2,3-cisz- és 2,3-transz-izomert. NMR-spekrum vonalai: 2,93 (2H, d, J=8 Hz), 3,44 (1H, m), 3,88 (3H, d, J=5 és 7 Hz), 7,10 (3H, m) ppm. (ii) 68 ml tömény kénsav és 83 ml víz elegyéhez 35 g "E" vegyületet adunk. Az elegyet 72 órán át erélyesen keverjük, majd hűtés közben 160 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 150 ml eti-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 26,4 g terahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsa vat kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 14:86 arányban tartalmaz 2,3- cisz- és 2,3-transz-izomert. Toluolos átkristályosítás után 20,7 g terméket kapunk, amely 8:92 arányban tartalmazza a cisz- és transz-izomereket. Ezt az átkristályosított anyagot 41 ml kénsav és 95 ml víz degyéhez adjuk, és az elegyet 2,5 órán át 60°C-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 20 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat kapunk; a fehér, szilárd termék nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 2 tömeg % 2,3- cisz-izomert tartalmaz. Ez az "F" vegyület. (ifi) 19,3 g "F" vegyület 100 ml vízmentes tetiahidrofuránnal készített oldatához keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 115 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 órán át keverjük. Az elegyehez óvatosan, hűtés közben 40 ml vizet adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. 20,5 g olajos (4,5-transz)-tetrahidro-5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-furan-2-ont ("G" vegyület) kapunk. NMR-spekrum vonalai: 2,5-2,8 (3H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 5,57 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,68-7,06 (3H, m) ppm. (iv) 20,2 g "G" vegyület, 90 ml vízmentes toluol és 22 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán -70‘C-os elegyéhez keverés közben, argon atmoszférában 114 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd 3 ml metanolt adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 120 ml telített vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
