198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198456 B nátrium-klorid oldatot és 300 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlet szerves fázisát elválaszjuk, és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú petroléter (fp:40-60°C) : etil-acetát elegyet használunk. 9,2 g fehér, szilárd (2,3-transz)-tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-furánt ("H" vegyület) kapunk. NMR-spekrum vonalai: 1,75-2,45 (3H, m), 3,65-4,05 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=4 Hz), 5,25 (1H, d, J=3 Hz), 5,65 (2H, sz s), 6,86-7,23 (3H, m) ppm. (v) 49,8 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromid, 26,0 g kálium-tere-butoxid és 300 ml vízmentes toluol elegyét argon atmoszférában 30 percig 80°C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 7,0 g "H" vegyület 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és további 1 órán át keverjük. Az elegyhez jéghűtés közben 140 ml vizet adunk, majd háromszor 60 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist oxálsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel elegyítjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet háromszor 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml etilacetáttal mossuk, oxálsavval pH=5 értékre savanyítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 9,0 g olajos-4(Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-okté nkarbonsavat ("I" vegyület) kapunk. NMR-spekmm vonalai: 1,8-2,6 (7H, m), 3,75 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,2-5,5 (3H, m) 6,2 (3H, sz s), és 6,7-7,3 (3H, m) ppm. (vi) 6,3 g "I" vegyület, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 40 ml 2,2-dimetoxi-propán elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 3 csepp trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk). 6,4 g színtelen, olajos (Z)-6-(4- [5-fluor-2-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat ("J" vegyület) kapunk. NMR-spekrum vonalai: 1,45 (3H, s), 1,48 1,6-2,5 (7H, m), 3,74 (3H, s), 3,62-3,78), (1H, dm J=ll Hz), 4,02-4,13 (1H, dm J=ll Hz), 5,05-5,38 (2H, m), 5,3 (1H, d, J=3 Hz), 6,6-7,15 (3H, m) ppm. (vii) 2,62 g nátrium-hidrid (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 80 ml DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, 0'C-on, argon atmoszférában 4,4 ml etán-tiolt adunk. 1 óra elteltével az elegyet 85'C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 3,52 g "J" vegyület 20 ml DMPU-val készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 85*C-on tartjuk, majd lehűtjük, 160 ml jeges vízbe öntjük, és kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálásal tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányű toluol: etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 2,62 g színtelen, olajos 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-1 - 1,3- dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spekrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,2-2,8 (7H, m), 3,8 (1H, dd, J=12 és 1,5 Hz), 4,1 (1H, dm J=12 Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,4 (1H, d, J=3 Hz), 6,7-7,3 (3H, m) ppm. 6. példa Az 5. példában leírtak szerint járunk el, de izobutiraldehid helyett fölöslegben vett 2,2-dimetil-propionaldehidet használunk. Színtelen olajként 4(Z)-6- ([2,4,5-cisz]-4-(-5-fluor-2-hidroxi-fenil)-2-(2,2-dimeti l-propil)-l,3-dioxan-5-il(-hexénkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai:6,62 (m, 3aromás H), 4,35 (1H, s, dioxán-C2), 5,15 (1H, d, J=2 Hz, dioxán-C4), 1,0 (9H, s, CH3-C) ppm. 7. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de ()-4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-terc-butil-4-[o-metoxi-fenil]-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. 117— 118'C-on olvadó kristályos, szilárd (-)- 4(Z)-6-([2,4,5- cisz]-2- terc-butil-4-[o-hidroxi-fenil]-1,3-dioxán-5-il)hexénkarbonsavat kapunk 86%-os hozammal. A termék 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánból végzett átkristályosítás úton 118-119“C-on olvad; [o.]23d = -166,9o (C= 1,0%, metanolban). A termék NMR-spekruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (lásd az 1. példát). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M+). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 6,44 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromid és 2,24 g (-)- (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán ("A" vegyület) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez argon atmoszférában, keverés és jéghűtés közben 4,48 g szilárd kálium-tere-butoxidot adunk. Az elegyet 15 percig 4”C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékletre keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük. A semleges anyag főtömegét kétszer 50 ml éterrel végzett mosással eltávolítjuk, majd a vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk, és 100 ml, ezután kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú éter : hexán : ecetsav elegyet használunk. 2,76 g színtelen, olajos (-)- eritro-(Z)-8-hidroxi-7-(hidroximetil)-8-(ometoxi-fenil)-4-okténkarbonsavat ("B" vegyület) kapunk, [oc]22d = -68,3' (c = 1,1%, metanolban). NMR-spektrum vonalai: 1,92 (1H, m), 2,0-2,6 (6H, m), 3,67 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,21 (1H, d, J=5 Hz), 5,37 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J=8 és 1 Hz), 6,98 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,25 (1H, m), 7,42 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
