198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198466 B 2 ásványi sav, így vizes sósavoldat) jelenlétében, rendszerint 10-80 "C-on, adott esetben oldószer vagy higítószer (például alkanol, így etanol vagy 2-propanol, vagy éter-típusú oldószer, így tetrahidrofurán) jelenlétében fölöslegben vett R-CHO általános képletű aldehiddel vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatjuk. A reakció során lépésben az (V) általános képletű vegzületek dioxán gyűrűje a jelenlévő sav hatására hidrolízist, illetve alkoholízist szenved, és (IV) általános képletű közbenső termékek képződnek - a képletben Q1 és Q2 egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomot vagy -CRaRbOH általános képletű csoportot jelent, amelyekben Ra és Rb jelentése a fenti. Ezek a közbenső termékek reagálnak azután az R-CHO általános képletű aldehiddel, illetve acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával. Ilyen közbenső termékek képződnek azokból az (V) általános képletű vegyületekből is amelyekben Ra és Rb egyike hidrogénatom. Az R-CHO általános képletű alheidek acetáljai és hemiacetáljai például 1-4 szénatomos alkoholokkal (így metanollal vagy etanollal) képezett származékok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű védett fenol-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben R,X,Y és R" jelentése a fenti - R’3P=CH(CH2)2COO'M+ általános képletű Wittig-reagensekkel - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M+ pedig kationt, például alkánfém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káiiumiont jelent - reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben vagy higítószerben, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten (például 0-35 °C-on) hajtjuk végre. A (ül) általános képletű aldehideket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki— a reakciővázlaton a Ph jelölés fenilcsoportot, a p-Tos jelölés p-toluol-szulfonilcsoportot jelent, és R,X,Y és R” jelentése a fenti. A Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal, így nátriumhidriddel, lítium-di-izopropil-amiddal, kálium-tere - butoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Witting-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat például a fentiekben ismertetetthez hasonló Wittigreakcióval, a 94 239 sz.közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, vagy a jelen bejelentés 5. példájában leírt módszerrel állíthatjuk elő. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal, például efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-feniletil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon, például megfelelő oldószerből (így 1-4 szénatomos alkanolokból) végzett frakcionált kristályosítással elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel felszabadítjuk sóikból. Savként például híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavoldatot használhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselői — elsősorban az X és Y helyén hidrogénatomot, R" helyén metilcsoportot és R helyén izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot tartalmazó származékok - szintén jelentős TXA2-anragonista hatást fejtenek ki. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a TXA2 egy vagy több biológiai hatását - például a vérle mezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett aktivitást — antagonizálják. \ vegyületek TXA2-antagonista hatását a következő smert farmakológiai módszerekkel viszgálhatjuk: (a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Nature 223, 29-35 (1969); a vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXA2-mintát (a minta előállítása során 250 pl vérlemzkékben dús, nitráttal előkezelt nyul-vérplazmához 25 pg arachidonsavat adunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljesen aggregálódni hagyjuk),vagy U46619 jelű TXA2-mimentikus szert (R.L. Jones és munkatársai: ’’Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids” 211. oldal [SzerkzS.M. Robert és Scheinmann; Kiadó: Pergamon Press, 1979]) használhatunk. (b) Vérlemezke-aggeráció vizsgálata Bőm módszerével (Nature 194, 927-929 [1962]), amelyek során (i) vérlemezkékben dús, citeráttal előkezelt emberi vérplazmához U46619 jelű TXA2-mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggerációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakió görbét; (ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10-5 mól és 10-10 mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét meghatározzuk az U46619 jelű TXA2- mimentikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag KB-értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggerációt 50%-ban csökkentő dózist. (c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengerimalacokon a Collier és James által módosított Konzett-Rossler módszerrel (Brit. J. Pharmacol. 30, 283— 307 [1967]), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton U46619 jelű TXA2-mimentikus szert adunk be, és vizsgáljuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-összehúző hatását. A vizsgálatot a következőképpen végezzük: (i) Állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű U46619-et (0,2-4 pg/kg) tartalmazó fiziológiás sóoldattal intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgőösszehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét; (ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 3 órán át 3 perces szakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis-reakció görbéit; és (iii) az egyes hatóanyagok esetén kiszámítjuk a dózisarányokat, azaz azt az U46619 dózist, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
