198466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxanil-hexénkarbonsav származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
50%-os hörgőösszehűzódás kiválasztásához szükséges hatóanyag jelenlétében, illetve távollétében. (d) ATXA2 érrendszere kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk: Alderley Park-törzstenyészetéből származó hím patkányokat nátrium -pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláris vénájába 5 (Jg/kg U46619 jelű TXA2- mimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására 2640- 3970 pascallal nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának megállapítása végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (szondán keresztül közvetlenül a gyomorba) beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 5 perc elteltével, majd ezután 10-10 percenként ismét U46619-cel kezeljük az állatokat mindaddig, amíg a hatóanyag már nem képes gátolni a TXA2-mimetikus szer vémyomásnövelő hatását. Az in vivo körülmények között kifejtett TXA2- antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak adjuk be, majd az (a) kísérletnél közöltekhez hasonló módon vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezke-aggerációja. Ha kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXA2-mimetikus szert előre meghatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4—1,2 x 10-6 mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difoszfáttal együtt kell adagolnunk. Az X és Y helyén egyaránt hidrogénatomot, míg R helyén izopropil-csoportot ("A" vegyület), terc-butil-csoportot ("B" vegyület), illetve szek-butil-csoportot ("C" vegyület) tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük: (a) kísérlet: pA2 (± 0,05) = 7,71 ("A" vegyület), 7,86 ("B" vegyület), illetve 7,80 ("C")vegyület); (b) kísérlet: Kb = 1,79 x 10“8 ("A” vegyület), 1,31 x 10-8 mól ("A" vegyület), illetve 1,34 x 10~8 mól ("C" vegyület); (c) kísérlet: 0,05 mg/kg mennyiségű hatóanyag orális beadása után 2 órával meghatározott dózisarányok: 75 ("A" vegyület), >110 ("B" vegyület), illetve >75 ("C" vegyület); (d) kísérlet: százalékos gátlás 0,5 mg/kg (illetve a "B" jelű esetén 0,1 mg/kg) mennyiségű hatóanyag orális beadása után 1 órával: >70% ("A" vegyület), >75% ("B” vegyület); >70% ("C" vegyület). Az (I) és (II) általános képletű vegyületek további képviselői a felsorolt (a), (b), (c) és/vagy (d) kísérletekben a fentiekhez hasonló mértékű TXA2-antagonista hatást mutatnak. A jellemző aktivitási értékek a következők: (a) kísérlet: pA2 >7,0; (b) kísérlet: Kb <1,0x10“7 mól; (c) kísérlet: 0,1 mg/kg hatóanyag orális beadása után 2 órával meghatározott dózisarány >5; (d) kísérlet: a vegyületek 5 mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban beadva legalább 1 órán át jelentősen gátolják az U46619 jelű TXA2-mimetikus szerrel kiváltott vémyomásnövekedést. Az általános képletű vegyületek egyes képviselőinek az (a) vizsgálatban meghatározott pA2 értékét az A. táblázatban közöljük. A. táblázat R X Y pA2 izobutil-H H 7,33 izopropil-H F 7,53 terc-butil-H F 7,73 terc-butil-H H 7,93 Összehasonlításként közöljük, hogy a 94 239 sz, közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg nagymértékben hasonló 5(Z)-7-[2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-heptén-karbonsav pA2 értéke az (a) kísérletben 5,9. Minthogy a pA2 értékek logaritmus-adatok, ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek az összehasonlító anyag koncentrációjának huszad-századrészét kitevő koncentrációban fejtik ki az összehasonlító anyagéval azonos TXA2-antagonista hatást. Az általános képletű vegyületek tehát a rokonszerkezetű anyagokénál lényegesen erősebb TXA2-antagonista hatással rendelkeznek. Miként máér közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartlmazó készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhalációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testsúlyától és korától függően körülbelül 0,01-5 mg/testsúiy kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint hapi legföljebb 4 részletre elosztva adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíitjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intra' uszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belégzéssel a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, valamint a hatóanyagok és poralakú közömbös hordozóanyagot (például laktózt) tartalmazó szippantó porok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval. Az (I) általános képletű vegyületeken kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például - szívés/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére szánt készítmények esetén - ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszint-csökkentő hatóanyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, b-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak. A lég5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
