198464. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
1 HU 198464 B o gozás, a találmány szerinti eljárásban nem szükséges, így a találmány szerinti eljárás előnyösen kombinálja a könnyen eltávolítható királis oldallánc segédanyag l,3-tiazolidin-2-tion alkalmazását a bór-enoláton keresztül történő aldol kondenzációval, és így az antibiotikumok királis közbenső termékeinek szintézisében nagy sztereoszelektivitást biztosít. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. I. előállítás Metil-3,3-(etilén-dioxi)-4-formil-butirát a) Dimetil-3,3-(etilén-dioxi)-glutarát 100 g (0,574 mól, 1 ekv.) dimetil-l,3-aceton-dikarboxilát 320 ml (10 ekv.) etilénglikol, 20 g (0,105 mól) toluolszulfonsav monohidrát, 320 ml (5 ekv.) metil-ortoformiát 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A színtelen reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük és 55 g (0,6547 mól) nátriumhidrogénkarbonátot, majd 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet alaposan összerázzuk, majd a tetrahidrofuránt, a felesleg metil-ortoformiátot, a vizet és az etilénglikol nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációt olajfürdőn 266,6 Pa redukált nyomáson körülbelül 115 ‘C fürdőhőmérsékleten végezzük. A frakcionáló oszlop tetején a hőmérséklet nem emelkedhet 80 'C fölé. A desztilláció befejeződése után a maradékot lehűtjük, diklórmetánnal hígítjuk, és 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük.Az elegyet háromszor etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga olajos maradékot váákumban frakciónak desztillációval tisztítjuk és a termék dimitel-3,3-(etilén-dioxi)-gIutarátot (87 g, 69,5% termelés) színtelen olajként nyerjük ki 120 *C - 140 "C/0,1 torr értéknél. NMR(S,CHCb): 2,95(s, 4H), 3,70(s, 6H), és 4,05(s, 4H). IR(cnr!, film): 1730, 1430, 1180, 1080 és 1020. Rf (SiCb, hexán/etilacetát; 1:1): 0,44 b) A dimetil-3,3-(etilén-dioxid)-glutarát hidralízise A fent kapott dimetilészter (20 g, 91,68 mmól, I, 0 ekv.) 250 ml metanolban készült oldatához 140 ml (kissé több mint 3 ekv.) 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ájszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml etilacetátban szuszpenzáljuk. A szuszpenziót 1 n sósav (körülbelül 295 ml sósav) lassú beadagolásával megsavanyítjuk, majd a megsavanyított elegyet etilacetáttal (4 x 500 ml) extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Világossárga olajos 3,3-(etilén-dioxi)- glutársavat kapunk (13,016 g, 75% termelés). NMR(5, CHCb): 3,00(s, 4H), 4,05(s, 4H) és II, 15(s, széles, 2H). IR(cm'1, film): 2500-3500(széles, 1710, 1050, és 740. c) 3,3-(etilén-dioxi)-glutársav anhidrid 12,26 g (64,50 mmól) 3,3-(etilén-dioxi) glutársav 300 ml tetrahidrofuránban készült 0 ‘C-on tartott oldathoz nitrogén atmoszférában 13,60 g (65,91 mmól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A kapott szuszpenziót éjszakán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolban szuszpenzáljuk, alaposan összerázzuk, majd szilikagél oszlopon (10 cm hosszú, 60-200 mesh szemcsenagyságú, benzol) átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és szilárd fehér kristályos anhidridet kapunk. Termelés 75%, 8,268 g, o.p. körülbelül 111-112’C. NMR(5, CHCI3): 3,00(s, 4H), és 4,05(s, 4H). d) 3,3-(etilén-dioxi)-glutársav-mono-metilészter A fenti c) pontban előállított glutársav anhidridet (10 g, 58,14 mmól) oldjuk 150 ml metanolban majd 3 óráig az oldat visszafolyatás mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (SÍO2. hexén-etilacetát; 1:1) szerint a kiindulási anhidrid eltűnt a reakcióelegyből. Ezután a metilalkoholt az elegyet először rotációs desztillálón majd nagyvákuumban bepárolva eltávolítjuk. A mono-metilésztert csaknem színtelen olajos folyadékként csaknem színtelen olajos folyadékként (12,051 g, 100% termelés, NMR spektroszkópia vizsgálat alapján nagyobb mint 95% tusztasáaú) nyerjük ki. NMR(S, CHCI3): 2,95(s, 2H), 3,00(s, 2H), 3,70(s, 3H), 4,05(s, 4H), és 10,05(s, széles, 1H). IRÍcnr1, film): 2500-3500(széles), 1720(széles), 1200 és 1020. e) 4-karbometaxi-3,3-(etilén-dioxi)-butiril-klorid 4,038 g (19,794 mmól, 1 ekv.) 3,3-(etilén-dioxi)glutársav-monometilészter 50 ml száraz benzolban készült oldatához nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 5,5 ml (kis felesleg a 3,0 ekv. felett)oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a benzolt,valamint a felesleg oxalil-kloridot eltávolítjuk. A savkloridot halványsárga olajként kapjuk, amelynek tisztasága NMR spektroszkópia szerint naayobb, mint 98%. NMR(5, CHCI3): 2,85(s, 2H), 3,60(s, 2H), 3,75(s, 3H), és 4,05(s, 4H). f) metil-3,3-(etilén-dioxi)-4-formil-butirát Az e) lépésben előállított savkloridot oldjuk 10 ml acetonban és az oldatot 13,0 g (21,56 mmól) bisz(trifentilfoszfin)-réz(l)-tetrahidroborát és 10,5 g (40,03 mmól) trifenilfoszfin 60 ml acetonban készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérséklet*.! keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot hexán/etilacetát (4:1) elegyében szuszpenzáljuk. A szuszpenziót leszűrjük. Az oldószerkeveréket elpárologtatjuk, majd a maradékot az előzőhöz hasonló módon dexán/etilacetát keverékben szuszpendáljuk és a szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és halványsárga olajos maradékot kapunk, amelyből a kívánt terméket 60-200 mesh szemcsenagyságú szilikagél oszlopon, hexén/etilacetát, 4:1 eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével nyerjük ki. A kívánt 4-formil-burát terméket színtelen szirupos anyagként kapjuk, (2,684 g, 72% termelés, a glutársav félészterre számítva). NMR(8, CHCI3): 2,80(s, 2H), 3,00(d. J=2,7Hz, 2H), 3,75(s, 3H), 4,10(s. 4H), és 9,95(t, J=2,7Hz. 1H). IR(cm*', film): 1710. Rf(Si02, hexén/etilacetát, 4:1): 0,14. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
