198464. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
2. előállítás N-butiril-4(R)-metoxi-karbonil-1,3-tiazodilin-2-ti on 40.0 g (0,330 mól) (R)-cisztein 400 ml metonalban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, - 78‘C-on 28 ml (0,384 mól) tionilkloridot adagolunk. A cisztein lassan feloldódik és tiszta oldatot kapunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és sűrű színtelen szirupként 57,0 g (100% termelés) (R)-cisztein metilészter hidrokloridot kapunk. A termék állás közben megszilárdul. 2.0 g (11,66 mmól) fent előállított (R)-cisztein metilészter hidroklorid 20 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 2,0 ml (14,35) mmól) trietilamint, és 740 mikroliter (12,30 mmól) széndiszulfidot adunk. A reakcióelegy azonnal sárga színűvé válik, majd 10 perc múlva lassan halványul, és halványsárga oldatot kapunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, ami 4(R)-metoxi-karbonil-l,3-tiazolidin-2-tion. A maradékot etilacetátban szuszpendáljuk és 60-200 mesh szemcsenagyságú szilikagéllel töltött rövid. 10 cm-es, oszlopon átszűrjük. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A tisztított anyagot a koncentrátumból kromatográfia segítségével választjuk el (szilikagél, hexán/etilacetát, 4:1). 1,796 g 87% termelés, 4(R)metoxi-karbonil-l,3-tiazodilin-2-tiont kapunk halványsárca olajként. NMR(5, CHCI3): 3,85(J=7,5Hz, 2H). 3,90(s, 3H), 4,85(t, J=7,5Hz, 1H), és 7,8-8,3(széles, 1H). IRtcnr1, film): 3150-3350(széles), 1750, 1465, 1220, és 1040. Rf(Si02, hexán/etilacetát, 1:1): 0,5 [a]d20=-64,497(c=2,09, CHCI3) 5,814 g (32.847 mmól) 4(R)-metoxi-karbonil-l,3- tiazolidin-2-tion 100 ml diklórmetánban készült oldatához nitrogén atmoszférában, -40 "C-on 2,66 ml (32,844 mmól) piridint adunk. Az oldatot 5 percig hidegen keverjük, majd 3,75 ml (36,11 mmól) butiril-klorid 10 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig -40 *C-on keverjük, majd 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, majd 60-200 mesh szemcsenagyságú szilikagéllel töltött 10 cm-es oszlopon átszűrjük. Az eluciót etilacetáttal végezzük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a koncentrátumot 60-200 mesh szemcsenagyságú szilikagélen, hexén/etilacetát, 4:1, eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A címbeli vegyületet fényes sárga olajként nyeljük ki (7,867 g, 98% termelés). NMR(5, CHCI3): 0,95(J=7,5Hz, 3H), 1,65(kvintett, J=7,5Hz, 2H), 2,90-3,75(m, 4H), 3,80(s, 3H), és 5,65(dd, J=7,5Hz, J=7,5Hz, 1H). IR (cm'1, film): 1750, 1700, 1210, 1150 és 770. [a]D20=-123.529 (c=l,87, CHCI3) RKSÍO2, hexán/etilacetán, 4:1): 0,297 1. példa Metil-3-3-(etilén-dioxi)-5(R) hidroxi-6-(N-benziloxi-amino- karbonil)-oltanoát a) N-butiril-4(R)-metoxi-karbonil-1,3-tiazolidin-2-tion és metil-3,3-(etilén-dioxi)-4-formil-butirát kondenzációja. 480 mg (1,943 mmól) N-butiril-4(R)-metoxi-karbonil-1,3-tiazodilin-2-tion 20 ml diklórmetánban készült 0'C-ra hűtött oldatához nitrogén atmoszférában 2,01 m-os diklórmetános dibutil-boril-trifluór-metánszulfonát oldatot (2,01 mmól) adunk. Az oldatot 5 percig 0*C-on keverjük, majd mikro-injekciós tű sgítségével 350 mikroliter (2,01 mmól) diizopropil-etilamint (1 csepp 5 másodpercenként) csepegtetünk hozzá. A világossárga oldatot az amin beadagolás után 30 percig 0’C-on keverjük. Ezután az elegyet -78'C-ra hűtjük és 368 mg (1,960 mmól) metil-3,3- (etilén-dioxi)-4-formil-butirát 3 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -78'C-on keverjük, majd 20 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Kis minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint kevés tiazolidin-dion elreagálatlan marad. Felesleges mennyiségű (körülbelül 10 ml) pH 7 foszfátpuffert adunk az oldathoz és a keveréket 3 percig 0'C-on erősen keverjük. A terméket tartalmazó sárga diklórmetános oldatot elválasztjuk a vizes fázistól és szilikogél oszlopon átszűrjük (10 cm hosszú, mesh szemcsenagyságú szilikagél, etilacetát eluens). A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen (hexán/etilacetát, 2:1) kromatografáljuk. Halványsárga olajos metil-3,3-(etilén-dioxi)-5(R)-hidroxi-6-[4(R)-metoxi-karbonil-1,3-t iazolidin-2-tion-3 -il-karbonil]-oktanátot kapunk,(654 mg, 77% termelés. NMR(300 MHz, 8, CDCI3): 0,99(t, J=8Hz, 3H), 1.64- l,80(m, 1H), l,S6-2,00(m, 1H), 2,05-2,22)m, 2H), 2,75(s, 2H), 3,25-3,36(m, 2H), 3,69(s, 3H), 3,82(s, 3H, 4,03(s, 4H), 4,20(m, 1H), 4,87(m, 1H), 5,67-5,70(dd, J=3Hz, J=8,5Hz, 1H) IR(cm->, film) : 3525, 1720(széles) . [a]D20=-83,153 (c=3,90, CHCI3). Rf(Si02, hexán/etilacetát, 1:1): 0,28. b) A fenti kondenzációs termék 122 mg-ját (0,280 mmól) 1 ml acetonitrilben oldjuk és szobahőmérsékleten 105 mg (0,853 mmól) O-benzil-hidroxilamint adunk hozzá. Az elegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd szilikagél oszlopon (10 cm, 60- 200 mesch, etilacetát) átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen (hexán/etilacetátot 1:1) kromatografáljuk. 45 mg (91% termelés) 4(R)-metoxi-karbonil-l,3-tiazoli-din-2-tiont és 74 mg (70% termelés) metil-3,3-(etilén-dioxi)-5(R)-hidroxi-6-(N-benziloxi-amino-karbonil)-oktanoátot kapunk. NMR(300 MHz, 5 , CDCI3): 0,95(t, J=8Hz, 3H), 1.64- l,80(m, 1H), 1,86- 200(m, 1H), 2,05-2,20(m, 3H), 2,70(s, 2H), 3,65(s, 3H), 3,72(s, széles 1H), 4,00(s, széles, 4H) 4,85(s, 2H), 7,25-7,42(m, 5H) és 8,84(s, széles, 1H). IRÍcm-1, film): 3200-3600(széles), 1730, 1660, 1200, 1010 és 730. [ot]D20 = -8,78(c=3,70, CHCI3) Rf(Si02, hexán/etilacetát, 1:1): 0,166. c) 200 mg (0,525 mmól) fent előállított O-benzil-hidroxamát és 420 mg (1,601 mmól) trifenil-fosztin 4 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 310 mikroliter (1,574 mmól) diizoproil-azodikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, amikorra vékonyrétegkromatográfiás analízis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
