198464. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
1 HU 198464 B 2 például 7 pH értékű foszfát puffer oldattal, semlegesre állíthatjuk be, és a terméket tartalmazó szerves fázist elválaszthatjuk, majd leszűrhetjük, ha szükséges, és a (7) általános képletű hidraxamát oldatot hozzáadagolhatjuk, hogy az (1) általános képletű terméket képezzük. A hidroxamátot, például az O-benzil-hidroxilamint, előnyösen sztöchiomerikushoz képest feleslegben, például általában 3-5 mólnyi feleslegben, alkalmazott mennyiségben adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakció szobahőmérsékleten keverés közben megfelelő sebességgel halad előre. Az (1) általános képletű termék képzésében alkalmazott (7) általános képletű benziloxi-hidroxomát a szokásos ismert eljárásokkal állítható elő. Az eljárásban az (1) általános képletű termék a királis 1,3- tiazolidin-2-tion oldallánc könnyen végbemenő szubsztitúciójával keletkezik, amely királis oldallánc segédanyag ezután nagy termeléssel visszanyerhető és az eljárásban újra felhasználható. Az (5) általános képletű vegyület a hidroxamáttal történő reagáltatása és így az (1) általános képletű termék képzése előtt izolálhatjuk és kromatográfia segítségével tisztíthatjuk. Az eljárás egyik példájában a 4(R)-metoxi-karbonil-1,3- tiazolidin-2-tiont butiril-klorid segítségével acilezzük. majd az N-butiril-terméket dibutil-boriltrifluor-metálszulfonát segítségével bór-enoláttá alakítjuk. Az enolátot -78 °C-on mctil- 3,3-(etilén-dioxi)-4-formil-butiráttal kondenzáljuk diizopropil- etilamin jelenlétében és olyan (5) általános képletű közbenső terméket állítunk elő, amelyben R” jelentése metoxi-karbonil- csoport és Z és R’ jelentése metilcsoport. A kondenzációs terméket ezután O-benzil-hidroxilaminnal reagáltatjuk és olyan (1) általános képletű termékei kapunk, amelyet a (8) képlettel írhatunk le. Az alkalmazott (4) általános képletű védett bétaketo-észter aldehideket ismert eljárással állíthatjuk elő. Ilyen aldehid például a metil-3,3-(etilén-dioxi)-4-formil-butirát. A (4) általános képletű aldehideket az alábbi módon állíthatjuk elő: dimetil-l,3-aceton-dikarboxilátot etilénglikol és p-toluol- szulfonsav alkalmazásával ciklusos ketállá alakítjuk. A ketál- diésztert elhidrolizáljuk és a kapott ketál-disavat dehidratálószer alkalmazásával a (9) képletű ciklusos anhidrid előállításában diciklohexil-karbodiimid vagy más alkalmas diimidek használhatók. Az anhidridet a (11) általános képletű alkohollal, ahol az általános képletben R’ jelentése a fent megadott, reagálhatjuk és a (10) általános képletű félésztert állítjuk elő. A félészter karboxilcsoportját savhalogeniddé alakítjuk, például oxalilklorid segítségével, és a savkloridot bisz(trifentil-foszfin)-réz(I)-tetrahidro-borát segítségével a (4) képletű aldehiddé redukáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű királis termékek 1-karba-penémek és 1-karba-cefalosporinok előállításának alkalmas közbenső termékei. Például a (12) képletű PS-5-ként ismert 1-karbapeném olyan (1) általános képletű találmány szerinti termékből állítható elő, amelyben Z jelentése metilcsoport. A (13) képletű 1-karba-cefalosporin hasonlóan (1) általános képletű találmány szerinti termékből állítható elő. Az (1) általános képletű vegyület 1-karba-penémmé vagy 1-karba- cefalosporinná történő átalakítása során az (1) általános képletű vegyületet első lépésben átalakítjuk a (14) általános képletű szubsztituált béta-laktámmá. A béta-laktám gyűrű kialakítását az (1) általános képletű béta-hidroxi-hidroxamát inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban körülbelül szobahőmérsékleten egy ekvivalens trifenil-foszfinnal és valamely dialkil-azodikarboxiláttal, mint például diizopropil-azodi- karboxiláttal végrehajtott reakciójával végezzük el. A ciklizációt Miller, M. J., és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1980,102,7026, közleményében leírt eljárás szerint végezzük. Más módszer szerint az (1) általános képletű béta-hidroxi- hidroxamátot metánszulfonil-kloriddal, szobahőmérsékleten piridin jelenlétében mezilát-észterré alakítjuk. A béta-mezilátot ezután káliumkarbonáttal reagáltatjuk metanolban, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vagy keverjük, miközben a kiindulási anyag azetidinonná ciklizál. Az azetidinon gyűrűben található nitrogénatomhoz kapcsolódó O- alkil-csoport, O-acil-csoport, O-benzil-csoport vagy O- szubsztituált-benzil-csobort ezután ismert eljárásokkal eltávolítható és a megfelelő (15) általános képletű N-hidroxi- azetidinon állítható elő. Például az N-benzil-azetidiont aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá és a benzil-csoportot eltávolítjuk, így a megfelelő N-hidroxi- azetidiont kapjuk. Az N-hidroxi vegyületet titán-triklorid segítségével Mattingly, P. G., és Miller, M. G., J. Org. Chem., 45,410(1980), közleményében leírt eljárásnak megfelelően redukáljuk és a megfelelő NH azetidiont kapjuk. Az azetidiont 4-helyzetű szubsztituenséről a ketáicsoportot perklórsavval való kezelés segítségével, például Kametani, J.Org.Chem., 1983,47,2328, közleményében leírt eljárás szerint eltávolítjuk és a (A) általános képletű béta-keto-észtert kapjuk termékként. Az (A) és p-toluolszulfonil-azid reakciójában lezajló azid átvitel a megfelelő alfa-diazo-béta-ketoésztert szolgáltatja, mely ródium(II)acetát segítségével kloroformban ciklizálható és a (B) általános képletű biciklusos ketonvegyüket állítható elő, ahol az általános képletben n jelentése 1 vagy 2. A (B) általános képletű vegyület ketocsoportját 2-amino-etiltio- származékká alakítjuk és Salzmann, T. N., munkatársai J.Am.Chem.Soc., 1980,102,6163- 6165, valamint Salzmann, T. N., és munkatársai. Tetrahedron Letters, Vol.21., 1193-1196,1980, közleményeiben leírt eljárás szerint a (C) általános képletű származékot állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás igen nagy sztereo-szelektivitású módszer az antibiotikum hatású anyagok szintézisének királis közbenső termékei előállítására. A találmány szerinti eljárást azzal jellemezzük, hogy abban 4(R)- alkoxi-karbonil-l,3-tiazolidin-2-tion vegyületet alkalmazzuk, mint királis segédanyagot és bór-enoláton keresztül történő aldol kondenzációs reakciót végzünk. A királis segédanyagok a sztereoszelektív kondenzációt követően enyhe reakciókörülmények alkalmazásával eltávolítható. Ezen túlmenően a korábbi bőr- enoláton keresztül történt aldol kondenzációs reakciókban jellemző alkalmazott oxidativ, például hidrogénperoxid segítségével történő feldol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
