198464. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
1 HU 198464 B 2 A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás 1-karbapeném és 1-karbacefém antibiotikumok királis intermedierjeiként alkalmazható (1) általános képletű 3,3-etiléndioxi-5(R)-hidroxi-6-(N-benziloxi-amino-ka rbonilj-alkánsav-származékok előállítására. A nem klasszikus típusú béta-laktám típusu 1- karbapeném és 1- karbacefém antibiotikumokat széleskörűen vizsgálják. Mivel ezeket a vegyületeket természetes forrásból, azaz például mikrobiológiai metabolitként nem lehet kinyerni, széleskörű kutatás folyik a kívánt sztereokémiái formájuk aszimmetrikus szinté.úsének kidolgozására. Ha egy N-acil-4(R)-szubsztituált-l,3 -tiazolidin-2- tiont.királis segédanyagot di-(l-4 szénatomos alkil)boril- trifluor-metánszulfonáttal reagáltatunk.és a kapott bór-enolátot enantioszelektíven reagáltatjuk egy védett béta-ketoészter aldehiddel, az (5) általános képletű aldol kondehzációs terméket állítjuk elő, ahol az általános „képletben R" jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.A királis oldallánc szobahőmérsékleten könnyen helyettesíthető a (7) általános képletű O-benzil-hidroxil-aminnal a megfelelő (6) részképlettel leírt bétahidroxi-hidroxamáttá. Az így kapott királis közbenső termékeket trifenil-foszfin diizopropil-azodikarboxilát vagy dietil-azokarboxilát segítségével 3,4-diszubsztituált azetidionokká ciklizálhatjuk. Más módszer szerint a hidroxamát béta-hidroxil-csoportját a megfelelő mezilát-származékká alakíthatjuk és Jung M. és Miller M.J.,Tetrahedron Letters, 1985,977 közleményében leírt módszer szerint az azetidinonnál ciklizálhatjuk. Az azetidionokokat ismert módszerekkel és eljárásokkal 1-karbapeném és 1-karba-cefalosporin antiboitikumokká alakíthatjuk, amelyek a kívánt sztereokémiát al rendelkeznek. Közelebbről a találmány szerinti eljárással 1-karba-penám és 1- karba-cefalosporin antibiotikumok kívánt sztereokémiával történő előállítására alkalmas (1) általános képletű királis közbenső terméket állítunk elő. A képletben R jelentése benzilcsoport, és R’ és Z jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. A találmány szerint - illetve a kiindulási anyag előállítására - úgy járunk el, hogy a (2) általános képletű N-acil-1,3- tiazolidin-2-tiont, ahol az általános képletben R” jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport és Z jelentése a fent megadott; inert oldószerben körülbelül -20 'C - 15 *C közötti hőmérsékleten egy di-(l—4 szénatomú alkil)-boril- trifluor-metánszulfonáttal elegyítjük és a (3) általános képletű enolátot állítjuk elő. A (3) általános képletű bór-enolátot körülbelül -90 "C - -40 'C közötti hőmérsékleten hagyjuk reagálni a (4) általános képletű védett béta-keto-észter aldehiddel, ahol az általános képletben R’ jelentése megegyezik az (1) általános képletre megadott jelentéssel, és az (5) általános képletű kondenzációs terméket állítjuk elő, ahol az általános képletben R\ R” és Z jelentése a fent megadott. Az (5) általános képletű kondenzációs terméket ezután inert oldószerben hagyjuk reagálni a (7) általános képletű O-benzil- hidroxamáttal és ennek révén az (5) általános képletű vegyület tiazolidin-2- on-királis oldalláncát helyettesítjük. A (2) általános képletű N-acil-l,3-tiazolidin-2-tiont ismert eljárással az l,3-tiazolidin-2-tion N-acilezésével állíthatjuk elő; például egy X-CO-CH2-Z képletű acilezőszerrel acilezhetjük, ahol az általános képletben X jelentése klóratom vagy brómatom és Z a fenti. Például a 4(R)-metoxi-karbonil-l,3-tiazolidin-2-tiont diklórmetánban (körülbelül -40 *C-on), hűtés közben hidrogénhalogenid megkötőszer, mint például piridin, jelenlétében butiril-kloriddal (ahol m=l, p=0) N-acilezzük és N-butiriI-4(R)- metoxi-karbonil-l,3-tiazolidin-2-tiont állítunk elő. A királis 4(R)-l,3-tiazolidin-2-tion oldalláncot Nagao Y., és munkatársai J. Am. Chem. Soc. 1982, vagy Soai K, Ishizaki M., Heterocycles, 1984, 22, 2827, közleményei szerint állíthatjuk elő. Az 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport elnevezés alatt metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, propoxi- karbonil-csoportot, izopropoxi-karbonil-csoportot, butoxi-karbonil- csoportot, t-butoxi-karbonil-csoportot és szek-butoxi-katbonil- csoportot értünk. N-acil-l,3-tiazolidin-2-tionok lehetnek például az N-propionil- 4(R)-metoxi-karbonil-l,3-tiazolidin-2-tion, az N-butiril-4(R)- benzil-l,3-tiazolidin-2-tion, az N-valeril-(4R)-(t-butoxi- karbonil)-l,3-tiazolidin-2-tion és hasonló N-acil-tiazolidinek. Az eljárás kezdetekor a (2) általános képletű N- acil-tiazilidint valamely di-(l—4 szénatomszámú alkil)-boril-trifluor- metánszulfonát alkalmazásával bórenoláttá alakítjuk. Az enolátképzés könnyen végbemegy alacsony hőmérsékleten és tercier- amin, előnyösen térbelileg gátolt tercier-amin jelenlétében. A reakcióban alkalmazható oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán, a mono-, di- vagy triklór-etán, a tetrahidrofurán, a dioxán vagy a dietiléter. Az enolát képzés körülbelül -20 *C - 15 *C közötti, előnyösen körülbelül 0 'C hőmérsékleten végezzük. Alkalmazható aminok például a tributil-amin, a dibutil-etil-amin, a diizopropil-etil-amin, a tripopilamin, a benzil-dubitil-amin, a t-butil-dietil-amin, és hasonló tercier aminok. Az eljárásban előnyösen alkalmazható boril-triflán például a dibutil-loril-trifluor-metánszulfonát. Az oldatban képződő bór-enolát kialakulását a megjelenő sárgás szín jelzi. Az enolát oldatát körülbelül -90 ’C —40 ’C közötti, előnyösen körülbelül -80 *C —60 'C közötti hőmérsékletre hűtjük és a (3) általános képletű védett béta-keto- észter aldehidet hozzáadagoljuk. Az eljáráésban a legkedvezőbb eredmény érdekében az aldehidet legalább sztöchiometriai, előnyösen kis feleslegű mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegyet keverés, vagy rázás segítségével körülbelül 30 percig elegyítjük, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni. A kondenzáció gyorsan megtörténik és általában hidegen kevesebb mint egy órán belül befejeződik. Kívánt esetben a reakció előhaladását vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével követhetjük. Az (5) általános képletű kondenzációs terméket izolálhatjuk és kívánt esetben szilikagélen végzett kromatográfia segítségével tisztíthatjuk mielőtt az eljárás következő lépésében felhasználjuk. Más módszer szerint a reakcióelegy pH értékét puffer oldattal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
