198462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-ciklopentil-hepténsavak előállítására
1 HU 198462 B 2 savas vagy bázisos hidrolízissel. Ennek megfelelően találmányunk magában foglalja a (1) képlett! vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárást is, amely szerint a (3) általános képlett! vegyületet vagy sóját redukáljuk, majd a kapott (2) általános képlett! vegyületet vagy sóját hidrolizáljuk és az így kapott (1) képlett! vegyületet kívánt esetben savval sójává alakítjuk. Az eljárás különösen előnyös az (1) képlett! vegyüld hidro-klorid sójának az előállítására. Különösen előnyös az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képlett! kiindulási vegyületek alkalmazása. A redukciós lépést az előzőekben megadott reagenseknek és reakciókörülményeknek az alkalmazásával folytathatjuk le. A hidrolizises lépést előnyösen bázissal, így szervetlen bázissal, pl. nátrium-hidroxiddal folytatjuk le megfelelő oldószerben, így vizes alkoholban, pl. vizes metanolban. A kapott (1) képlett! savat kívánt esetben megfelelő savval sójává alakíthatjuk. így pl. a hidroklondsóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) képlett! sav szabad bázisát sósavval reagáltatjuk. A következő példák találmányunkat szemléltetik. A hőmérsékletértékek 'C-ban vannak megadva. A példákban a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálatot (h.p.l.c.) Spherisorb S5 CN oszlopon folytatjuk le mozgó fázisként 0,1 m ammónium-acetát/metanol (3:97) oldatot alkalmazva. A reakcióelegy feldolgozását a következőkben A-D betűkkel jelölt rendszerekkel végezzük, a példákban is ezekre a betűkre hivatkozunk. A rendszer: A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk 2 n sósav-oldat (70 ml) és diklór-metán (2x70 ml) között. Az egyesíitett szerves extraktumot 2 n sósav-oldattal mossuk majd vákuumban bepároljuk. B rendszer: A reakcióelegyet megosztjuk diklórmetán (20 ml) és 2 n sósav-oldat (10 ml) között. A szerves extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. C rendszer: A reakcióelegyet foszfát-pufferba (pH =7, 15 ml) öntjük és diklór-metánnal (2x10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. D rendszer: A reakcióelegyet megosztjuk víz (15 ml ) és etil-acetát (10 ml) között. A szerves extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. Az [-lR-(la(Z) 2ß, 3a, 5a)]-(+) 7-(5-[/(l,l’-bifenil) -4-il-/ metoxi]-3-hirdoxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil}-4-hetpénsav előállítását a 127 930 számú európai közrebocsátási írat ismerteti. l.sz. intermedier előállítása [-lR-(la(Z), 2ß, 3a, 5a)]-(+)-Metil-7-{ 5-[/(l,l’bifenil)- 4-il/-metoxi]-3-hidroxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil} -4-heptanoát-hidroklorid előállítása, [lR-(la(Z), 2ß, 3a, 5a)]-(+)-Metil-7-{5-[/(l,l’-bifenil) -4-il/-metoxi]-3-hidroxi-2-( 1 -piperidinil)-ciklopentil)-4-hepténsavnak (1,337 g) metanolban (20 ml) készített, tömény kénsav-oldatot (0,4 ml) tartalmazó oldatát 3 órán át 20*C hőmérsékleten tartjuk, majd 2n nátrium-karbonát-oldatba (75 ml) öntjük és etilacetáttal (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva. így a cím szerinti bázist olajként kapjuk (0,867 g). A kapott olaj egy részét (0,445 g) diklór-metánban (3 ml) feleslegben alkalmazott mennyiségű éteres sósav-oldattal kezeljük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterrel trituáljuk, majd etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (0,253 g), op.: 130- 133 ’C, [a]D 25 = +56,8‘ (CHCb). 2.SZ. intermedier előállítása [lR-(la(Z), 2ß, 5a)]-(-) -MetiI-7-{5-[/(l,l’-bifenil)-4-il/-metoxi]-3-oxo-2-(l-piperidinil)-ciklopentil} -4-heptanoát előállítása, Az l.sz. intermediernek (37,15 g) diklór-metánban (150 ml)készitett oldatához trietil-amint (74 ml) adunk és az oldatot lehűtjük -5°C hőmérsékletre nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyhez piridin-kén-trioxid-komplexnek (53,71 g) dimetil-szulfoxidban (150 ml) készített oldatát adjuk 0,5 óra alatt. 3 óra elteltével a reakcióelegyet hideg vízbe (300 ml) öntjük 10’C alatti hőmérsékleten és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal (300 ml)extraháljuk és az egyesített szerves extraktumot lm citromsavoldattal (2x300 ml, 10°C) és vízzel (200 ml) mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot terc-butil-metil-éterrel (100 ml) együtt bepároljuk és beoltjuk, így a cím szerinti vegyület kristályosodik (36,94 g) szürkésfehér szilárd anyagként. A vegyületből egy mintát metanolból átkristályositunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op. 57-58 ’C [a]D 20 = 21,9’ (CHCI3). [~IR-(la(Z), 2ß, iß, 5a)]-(+)-Metil -7-{5-[l(l,l' -bifenil)-4-ill -metoxi]-3-liidro.xi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil}-4-heptanoát-hidroklorid előállítása. 1. példa A 2.SZ. intermediernek (0,30 g) és cérium-triklorid-heptahidrátnak (0,25 g) tetrahidrofurán (1,2 ml) és metanol (1,8 ml) elegyében készített oldatához kis részletekben nátrium-bór-hidridet (25 ml) adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az utolsó adag nátriumbór-hidrid beadagolása után a reakcióelegyet 10 percig keverjük 5*C hőmérsékleten és a B rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkormatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 1 lß és a 11a epimerek aránya 96,6:3,4. 2. példa A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő cérium-triklorid-heptahidrát (106 mg) kalcium-klorid-dihidrát (337 mg) elegyét alkalmazva cérium-triklorid-heptahidrát helyett. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11 ß és a 11a epimerek aránya 95,6:4,4. 3. példa A 2. s. intermediernek (0,50 g) és a cérium-triklorid-heptahidrátnak (0,38 g) diklór-metánban (1 ml) és metanolban (4 ml) készített oldatához keverés közben 0’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-trifluor-acetoxi-bór-hidridnek a szuszpenzióját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
