198462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-ciklopentil-hepténsavak előállítására
1 HU 198462 B 2 (mintegy 1 mmól, frissen készítjük trifluor-ecetsavból és nátrium-bór-hidridből tetrahidrofurában;0,5 ml). A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0"C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük O’C hőmérséldeten és az A rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 1 lß és a 11a epimerek aránya 97,1:2,9. 4. példa A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő lítium-bór-hidridet (23 mg) tetrahidrofurában (0,5 ml) alkalmazva nátrium-bór-hidrid helyett és a reakcióelegyet az A rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatrográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 1 lß és a 11a epimerek aránya 96,2:3,8. 5. példa A 2.SZ. intermediernek (0,42 g) diklór-metánban (0,85 ml) és metanolban (3,4 ml) készített oldatához kalcium-jodid-tetrahidrátot (337 ml) adunk és a reakcióelegyet lehűtjük 5°C hőmérsékletre. A nátriumbór-hidridet (33 mg) olyan sebességgel adagoljuk, hogy a hőmérséklet 0-5’C között maradjon. A nátrium-hidrid utolsó részkletének a beadagolása után a reakcióelegyet 0,5 óránt át keverjük 5“C hőmérsékleten és a B rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folydékkromatográfiás analíizis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 1 lß, és a 11a epimerek aránya 86,8:13,2. 6. példa A cím szerinti vegyület szabad bázisát az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő stroncium-kloridhexahidrátot (140 mg) alkalmazva cérium-trikloridheptahidrát helyett és a reakcióelegyet a C rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 1 Iß és a 11a epimerek aránya 83,4:16,6. 7. példa Magnézium-klorid-hexahidrátnak (83 mg) metanolban (1,2 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 2. sz. intermediernek (220 mg) tetrahidrofuránban (0,8 ml) készített oldatához és a rekacióelegyet 0*C hőmérsékletre hűtjük le. A kapott reakcióelegyhez nátriumbór-hidridet (16 mg) adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0-5’C maradjon. A nátrium-bór-hidrid utolsó részletének a beadagolása után a reakcióelegyet 10 percig keverjük 5’C hőmérsékleten, majd a C rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a llß és a 11a epimerek aránya 82,7:17,3. 8. példa A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példa szerint állítjuk elő kalcium-klorid-dihidrátot (0.07 g) alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a llß és a 11a epimerek aránya 85,9:14,1. 9. példa A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő lantán-triklorid-heptahidrátot (0,26 g) alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a llß és a 11a epimerek aránya 96,4:3,6. 10. példa A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő ittrium-triklorid-hexahidrátot (0,155 g)alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett és a rekacióelegyet a D rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a llß és a 11a epimerek aránya 96,4:3,6. 11. példa Cérium-triklorid-heptahidrátnak (75,64 g) metanolban (800 ml) készített oldatát lehűtjük 5’C hőmérsékletre és keverés közben hozzáadjuk a 2.sz. intermediernek (82,0 g) diklór-metánban összesen (300 ml) készített oldatához 5 ’C hőmérsékleten, nitrogén légkörben. A kapott oldatot 5 percig keverjük 5*C hőmérsékleten, majd fél órán keresztül kis részletekben nátrium-bór-hidriddel kezeljük (4,63 g). Az így kapott reakcióelegyet 2n sósav-oldattal (1000 ml) elegyítjük, diklór-metánnal(800 ml) hígítjuk és a szerves fázist 2n sósav-oldattal (3x800 ml), majd sóoldattal (200 ml) mossuk és izopropil-acetáttal (900 ml) való hígítás előtt bepároljuk. A kapott oldatot 2n nátrium-karbonát-oldattal (3x800 ml), 2n sósav oldattal (800 ml) és sóoldattal (400 ml) mossuk. A szerves oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot további izopropil-acetáttal (600 ml) hígítjuk, majd szűrjük és bepároljuk a kristályosítás elősegítése céljából. A kapott szuszpenziót szűrjük, így a cím szerinti vegyületet (72,3 g) kapjuk krémszínű szilárd anyagként, op.: 118-120 ’C, [a]D=+65* (CHCI3). 12. példa [lR-(la(Z), 2ß, 3ß, 5a)]-(+)-7- {5-[/(l,l’-bifenil(-4-il/-metoxi] -3-hidroxi-2-( 1 -piperidinil) -ciklopentil} -4-heptánsav-hidroklorid előállítása. All. példa szerinti terméknek (5,0 g) metanolban (12,5 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldatban (7,5 ml) készített szuszpenzióját 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot lehűtjük 5*C hőmérsékletre, diklór-metánnal (25 ml) hígítjuk és a kapott reakcióelegyet 2n sósav-oldattal (21 ml) pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal (15 ml) visszaextraháljuk és az egyesített szerves extratumot az eredetinek mintegy fél térfogatára pároljuk be. A visszamaradó anyagot Hyflo-n szüljük és a Hyflo-t diklór-metánnal (10 ml) téfogatúra pároljuk be és izopropanollal (10 ml) hígítjuk. A kapott reakcióelegyet 10 ml visszamaradó anyag mennyiségig bepároljuk. A forró oldatot izopropil-acetáttal (30 ml)higítjuk, lehűtjük 50 *C hőmérséklete és beoltjuk. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és egy éjszakán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőn hűtjük 2 órán át, a kapott szilárd anyagot szűrjük, izopropil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
