198462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-ciklopentil-hepténsavak előállítására
1 HU 198462 B 2 A találmány tárgya javított eljárás [-lR-(la(Z), 2 ß, 3ß, 5a)] -(+)-7-(5-[((U’-bifenil)-4-il)-metoxi] -3- hidroxi-2-(piperidinil)-ciklopentil}-4-hepténsav és sói előállítására. A 2 097 397., a 2 127 406 és a 2 129 796 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásaink ismertetik többek között az [lR-(la (Z), 2ß,-3ß, 5a,)]-(+)-7- (5-{/( 1,1 ’-bifenil)-4-il/ -metoxi]-3-hidroxi-2-(I-piperí-• dinilj-ciklopentil} -4-hepténsavat és előállítását. A vegyület potenciális tromboxán A2 antagonista, különösen gátolja a tromboxán A2 és az endoperoxidok által közvetített vérlemezke-aggregációt. Az f-lR-(la(Z), 2ß, 3ß, 5a)]-(+)-7-(5-[/(l,l’-bifenil)-4-il/ -metoxi]-3-hidroxi-2-( l-piperidiniI)-ciklopentil] -hepténsavat az (1) képlet ábrázolja. Az (1) képlet, és a leírásban bemutatott többi képlet mindig az IR-enantíomer-vegyületekre vonatkozik. Bár az említett szabadalmi leírásokban számos szintézist írtak le az (1) képletű vegyület előállitására, azt tapasztaltuk, hogy előnyös, ha a szintézis utolsó lépését a (2) általános képletű észterből kiindulva folytatjuk le. A (2) általános képletben a - COOR csoport jelentése például alkoxi-karbonil-csoport. A (2) általános képletű észtereket legelőnyösebben a (3) általános képletű ketonok redukciójával állítjuk elő. A (3) általános képletben R jelentése a megadott. Ebben a reakcióban olyan redukálószereket kell elkalmazni, amelyek a ketocsoportot sztereoszelektiv módon redukálják és így nem keletkezik számottevő mennyiségű (2) általános képletű epimer-észter (olyan (2) általános képletű vegyület, amelyben a hidroxilcsoport a képletben megadottal ellentétes konfigurációjú). Ilyen redukálószereket már leírtak és ide tartozik pl. a diizobutil-aluminium- 2,6-dí-(terc-butil)-4-metil-fenoxid, a litium-trisz-izoamil)-bór-hidrid, a 2,6 -di-(terc-butil)-4-metil-fenoxi-magnézium-hidrid és a kálium-triizopropoxi-bór-hidrid. A találmányunk szerint olyan új redukálószert alkalmazunk, amellyel a (2) általános képletű észtert a megfelelő nemkívánt epimerhez viszonyítva nagyon nagy kitermelésben kapjuk. A találmányunk szerinti javított eljárás azért előnyös, mert könnyen kezelhető reagenseket használunk és az eljárás viszonylag olcsón kivitelezhető. A találmányunk szerint a (2) általános képletű észtereket - a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkil-csoport, -és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkilcsoport vagy sóját bór-hidrid-iont és megfelelő fémiont, mégpedig lantanid-iont, alkáliföldfémíont vagy ittriumiont oldatban tartalmazó redukálórendszerrel redukálunk. Ha az R csoport jelentése alkilcsoport, akkor ez lehet például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport. Ha R jelentése aralkilcsoport, akkor például benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport lehet. A (3) általános képletű vegyületek megfelelő sói savaddiciós sók, például a hidrokloridok. A bór-hidrid-ionokat célszerűen megfelelő alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidrilnek megfelelő oldószerben való feloldásával készítjük. Az alkálifém-bórhidrid lehet például litium-bór-hidrid, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátríum-trifluor-acetoxi-bór-hidrid. Az alkáliföldfém-bór-hidrid lehet pl. kalcium-bőr-hidríd. Általában előnyösen alkáli-földfém-bór-hidrideket alkalmazunk. A bór-hidridionokat előnyösen nátrium-bór-hidridből állítjuk elő. A lantanidákhoz tartozó fémek ionjaiként megemlítjük például a lantán- és a cériumionokat. Az alkáliföldfémion lehet pl. magnázium, stroncium- vagy báriumion, különösen kalciumion. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott fémion a lantán-, cérium- és az ittriumion. Előnyös a cériumionok használata. A fémionokat a megfelelő fémsók oldatából állíthatjuk elő. Erre a célra a savaknak bármilyen megfelelő fémsója alkalmazható, pl. fémhalogenidek, így pl. -kloridok, vagy -jodidok. Különösen előnyösen cérium-trikloridot alkalmazunk a reakcióban. A redukciós reakcióban oldószerként pl. etanolt vagy metanolt vagy dimetil-szulfoxidot vagy alkoholoknak más oldószerekkel, pl. éterekkel, így tetrahidrofuránnal vagy bisz(2-metoxi-etil)- éterrel vagy halogénezett szénhidrogénekkel, így diklór-metánnal alkotott elegyét használjuk. A redukciós reakciót -20’C és +őO'C közötti, előnyösen -20"C és +40'C közötti, különösen előnyösen 0*C és szobahőmérséklet közötti hőrmérsékleten folytatjuk le. A redukálórendszerben előnyösen 1 mólekvivalensnyi mennyiségű fémion van jelen, vagy pedig 2 vagy több mólekvivalensnyi fémsó, amely legalább 1 mólekvivalensnyi mennyiségű fémiont szolgáltat, van jelen oldatban. A találmány szerint előnyösen a (2) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet vagy sóját alkálifém-bórhidriddel, különösen nátrium-bőr-hidriddel redukáljuk lantanid-, ittrium-, bárium-, stroncium,- kalcium- vagy magnéziumsó jelenlétében, megfelelő oldószerben. A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel folytatjuk le lantán-, ittrium- vagy különösen cériumsó jelenlétében. Különösen előnyös redukálórendszer a nátrijm-bór-hidrid és a cérium-triklorid. Kívánt esetben a kapott (2) általános képletű észtert só formájában izolálhatjuk, ilyen só lehet a savddiciós só, így pl. a hidroklorid. A sókat a szabad bázisnak vagy észternek megfelelő savval, pl. sósavval való reagáltatásával állítjuk elő. Azt tapazstaltuk, hogy a talámányunk szerinti eljárás különösen előnyös az olyan (2) általános képletű vegyületek előállitására, amelyeknek képletében R jelentése metilcsoport. Áz olyan (2) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése metilcsoport, valamint ennek a vegyületnek a sóit úgy állítjuk elő, hogy az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet, vagy sóját az előzőekben felsorolt reagensekkel reagáltatjuk. Az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű észter új vegyület, és különösen hatásos intermedier és így ez is találmányunk tárgyát képezi. A (3) általános képletű intermediereket a 2 097 397, számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. A kapott (2) általános képletű észtereket az (1) képletű vegyületté vagy sójává alakíthatjuk ismert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
