198458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-izokinolin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198458 D 2 A találmány tárgya eljárás diuretikus, sóürítő és vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű izokinoíinszármazékok előállítására, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a következő: R hidrogén- vagy klóratom R1 és R- hidrogénatom, metoxi- vagy etoxicsoport R3 és R4 hidrogénatom vagy metilcsoport A klór-benzol-szulfonamid típusú diuretikumok, amelyek a benzolgyűrűn szabad karboxil-csoportot [Furosemid; 1,122,541 lajstromszámú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, ill. K.Strum, W.Siedel, R.Weyer, H.Ruschig: Chem. Bér. 99, 328 (1966)], karbonsavamid-csoportot [Diapamid; 1,158,927 lajstromszámú Német Szövetségi Kö/.társaság-beli közrebocsátási irat, ill. L.T.Blouin, D.H.Kaump, R.L.Fransway, D.Williams: J.New Drugs 3, 302(1963)], vagy karbonsavhidrazid-csoportot [Clopamide; 150.352 és 152.300 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások, ill. A.Lindenmann, E.Schenker, E.Flyekmger, M.’táesobler: Arzneim.- Forsch. 13, 269(1963)] farfflmaziiaíc, már régóta ismeretesek. A_ találmány szerimi vegyületek kémiai szerkezete a fentebb említett, ismert szerkezetű, diuretikus hatású vegyületekétől jelentős mértékben eltér. Izokinolin gyűrűrendszert tartalmazó jelentős diuretikus hatású vegyületeket eddig nem ismertek, ezen meglepő, hogy az (I) általános képletű vegyiiletek jeletnűs diuretikus és szaluretikus hatásokkal rendelkeznek. Patkányokon végzett sereen-vizsgálatban (5 mg/kg orálisan) a találmány szerinti vegyületeket Dihydrochlorotiaziddal és Furosemiddel hasonlítottuk össze. Az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületek különösen előnyösen mutatkoztak vizelet-mennyiség és alkálifémion kiválasztás vonatkozásában és igen kedvező Na/K hányadossal rendelkeznek. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyieteknek - kiváló hatásosságuk mellett - terápiás alkalmazása előnyösebb, mint a „high ceiling” vegyieteknek, mivel a diurézis és szalurézis bekövetkezése és lefolyása nem olyan gyors és heves. A beadás követően hatásuk 24 órán át tart. A találmány szerint előállított vegyületek akut toxieitása lényegesen kisebb az összehasonlításra alkalmazott vegyületekénél, ennek következtében sokkal kedvezőbb a terápiás indexük. A humán terápiában orális alkalmazás céljára a szokásos töltő és vivőanyagokat tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák (1-300 mg hatóanyaggal) jöhetnek számításba. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű 2-amino-izokinolinszánnazékot - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbi - valamely (ül) általános képletű karbonsavszármazékkal - ahol X jelentése klóratom, -OH, -OCH2CN, -OCH3, -OC2H5, -OCOOCH3 vagy -OCOOC2H5 képletű csoport, R jelentése a fenti, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy együttesen = CHN(CH3)2 képletű csoport -rcagáltatunk és az (la) általános képletű vegyületek esetében - ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - a védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk. (A. reakcióvázlat). E reakcióban az acilezésre a szabad karbonsavat, valamely reakcióképes származékát, így savhalogenidet, rövid szénláncú alkil- vagy aktív észterét vagy vegyes anhidridet alkalmazunk. Alkil-észterként elsősorban a metil- és etilészter, aktív észterként a cián-metil-észter jön számításba. A reaktánsokat ekvimoiáris mennyiségben alkalmazzuk, a reakcióelegyhez trietil- amint vagy nátrium-amidot adunk. Bizonyos esetekben előnyös a szulfonamidcsoport helyettesítése. Erre a célra bevált a formamid-acetálokkal való kondenzáció, amelynek során amino-metilidén-szulfamidok képződnek (B reakcióvázlat). Ez a reakció különösen akkor jön számításba, ha az A reakcióvázlat szerinti acilezéshez savkloridokat alkalmazunk. Ezek a „védett” savkloridok ugyanis sokkal stabilisabb vegyületek, mint a szabad szulfamidot tartalmazó megfelelőik. A reakciót dimetil-formamidos közegben dimetil- fonnamid-dimetilacetállal 40- 80°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületek előállításának különösen előnyös módja, ha a dimetil-formamid-dimetilacetált a reakcióelegyben in situ állítjuk elő és ez a szulfonamid-csoporttal azonnal reagálva képezi az (V) képletű „védett” savat, amit azután tionil-kloriddal reagáltatva igen jó hozammal nyerjük a (Dia) általános képletű savkloridokat. A savkloridokkal vagy vegyes anhidridekkel való acilezést poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, piridinben, dimetil-formamidban, dimetilicetamidban, dimetil- karbamidban végezzük. A reakció folyamán alkalmazott hőmérséklet -20 *C és az oldószer forráspontja között lehet.. Amennyiben nem bázikus jellegű oldószert (pl. piridint) használunk, akkor savmegkötő szerként szerves bázisokat, így trietil-amint, dimetil-anilint alkalmazunk. A III általános képletű savkloridokkal (X jelentése klór-atom) való acilezés esetén eljárhatunk úgy is, hogy az acilezési reakciót víz és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében végezzük alkálivagy alkáli-földfém-karbonát, vagy hidrogén-karbonát, mint savmegkötőszer jelenlétében. A vízzel elegyedő szerves oldószerek protikus vagy aprotikus oldószerek lehetnek. Aprotikus oldószerként számításba jöhetnek az éter típusúak (dioxán, tetrahidrofurán), ketonok (aceton) vagy savamidok (dimetil-formamid, dimetil-acetamid). Protikus oldószerként alacsony szénatomszámú alifás alkoholok (metil-, etil-, propil-alkoholok) alkalmazhatók. Alkálifém-karbonátként nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkáliföldfém-karbonátként magnézium- és kalcium-karbonátot; alkáüfém-hidrogén-karbonátként nátrium- és kálium-hidrogén- karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0 és 100 °C között, különösen előnyösen 10 és 30 ‘C között végezzük. A vegyes anhidrid előállítására az (V) általános képletű savat klór-szénsav-alkil-észterrel reagáltatjuk. Ehhez a reakcióhoz a klór-szénsav-metil- vagy etilészter jön elsősorban számításba. A vegyes anhidridet elkülöníthetjük, vagy előnyösen a reakcióelegyben állíthatjuk elő és elkülönítés nélkül reagáltatjuk a (II) általános képletű aminovegyülettel. A védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
