198458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-izokinolin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 198458 B 2 kalmazunk. A reakciót vizes közegben hajtjuk végre, erős szervetlen bázisokkal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal. Az alkalmazott hőmérséklet 20- 80 “C, előnyösen 50-60 “C. 1 mól hidrolizálandó vegyületre 2-6 mól, előnyösen 3-4 mól szervetlen bázis veszünk. Abban az esetben, ha karbonsavat a ((ül) általános képletben X jelentése OH, R, R5 és R6 jelentése a fenti) alkalmazunk acilezőszemek, akkor kondenzálószer jelenlétében végezzük a reakciót. Erre a célra kitűnően megfelel pl. a diciklohexil- karbodiimid vagy a tetraklór-szilán. A reakciót előnyösen piridinben hajtjuk végre. Patkányokon végzett kísérletek alapján megállapítható, hogy az előállított vegyületek kiváló szaluretikus hatással rendelkeznek, a hatás a beadás után 1-2 órával jelentkezik, maximumát 3-5 óra között éri el és 24 órán át tart. Ezáltal kíméletes és hosszantartó diurézist biztosít. Az új vegyületek különleges előnye a kedvező nátrium-kálium arány és a csekély toxicitás. Egereknek orálisan adva LD50>30Ö0 mg/kg. A humán gyógyászatban perorális adagoláshoz 1- 300 mg hatóanyagot és a szokásos töltőanyagokat és vivőanyagot tartalmazó tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba. A találmány szerinti eljárást közelebbről a kiviteli példákkal mutatjuk be. 1. Példa 43,3 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot [előállítása J.Het.Chem. 20, 121(1983)] és 24,5 g kalcium- karbonátot 400 cm3 dioxán-víz 2:1 arányú elegyében keverünk 1/2 órán át. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten kis részletekben keverés közben hozzáadunk 59,5 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil- kloridot [előállítása J.Med.Chem. 11, 970 (1968)]. A reakcióelegyet 2 órai keverés után 300 cm3 vízzel hígítjuk. Az elkülönülő kristályokat leszivatjuk, vízzel, 0,5 normál sósavval, majd ismét vízzel mossuk. Fehér kristályok formájában 71,9 g (84%) 2-(3’-szulfamoil-4’-klór)-benzoiJ-amino-1,2,3,4-tetrahidro- izokinolint nyerünk. Lúgos átcsapás után 225-228 “C-on olvad. Analízis a C16H16CIN3O3S képletre számítva számított C 52,53 % H 4,41 % N 11,49 % Cl 9,69 % S 8,77 % talált 52,26 % 4,41 % 11,32 % 9,86 % 8,90 % 2. példa Az 1. példa eljárását alkalmazzuk 28,2 G 1-metil-2-amino-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolinból, 17,5 g kalcium-karbonátból, 43,2 g 4- klór-3-szulfamoil-benzoil-kloridból és 350 cm3 dioxán-víz 2:1 arányú elegyéből kiindulva. 48,3 g (74,8 %) l-metil-2-(3’szulfamoil-4’klór)-benzoil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-i zokinolint nyerünk. Lúgos átcsapás után 227-229 °C között bomlik. Analízis a C17H18CIN3O3S képletre számítva: számított C 53,75 % H 4,78 % N 11,06 % Cl 9,33 % S 8,44 % talált 53,86% 4,66 % 11,17 % 9,41 % 8,48 % Kiindulási anyagok alőállítása A.) 21,5 g l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid [előállítása M. 53/54, 959 (1929)] 50 cm3 vízben levő oldatába belecsepegtetjük 1 óra alatt 8,22 g nátrium-nitrit 25 cm3 vízben levő oldatát 75 'C-on. A reakcióelegyet 75 °C-on való 2 órai keverés után lehűtjük, 6x30 cm3 kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 50 cm3 vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Barna olajként 19,2 g (93 %) l-metil-2- nitrozo-1,2,3,4-tetreahidro-izokinolint nyerünk, melyet további tisztítás nélkül a következő lépéshez felhasználunk. B.) Az előbbi lépésben kapott nitrozvegyület 32 cm3 jégecetben lévő oldatát 31,9 g cinkpor 30 cm3 vízzel készült szuszpenziójához csepegtetjük jegesvizes hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át jeges-vízzel hűtve, majd 2 órán át hűtés nélkül keverjük. 85 °C-ra melegítjük, szűrjük, a szűrőn maradt cinket 3x20 cm3 5 %-os vizes, forró sósavval mossuk. A szűrletet 40 %-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, 4x100 cm3 kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szántjuk, vákuumban bepároljuk. Barna olajként 18 g (100 %) 1- metil-2-amino-l,2,3,4-tetrahidro- izokinolint nyerünk, melyet tisztítás nélkül használhatunk. 3. példa A 2. példa eljárását alkalmazzuk, 28,1 g 1-metil-2- amino-6,7- dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból [előállítása J.prakt.Chem. 327, 445 (1985)], 7 g kalcium-karbonátból, 32,1 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoii-kloridból és 20 cm3 dioxán-víz 2:1 arányú elegyéből kiindulva. 50 g (90 %) l-metil-2-(3’-szulfamoil-4’-klór)-benzoilamino-6,7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinmonohidrátot nyerünk, olvadáspont 230-233 “C. Analízis a C19H22CIN3O5S.H2O képletre számítva: számított C 49,83 %, H 5,28 %, N 9,18 %. Cl 7,74 %, S 7,00 %, talált 49,58 %, 5,00 %, 8,84 %, 7,50 %, 6,81 %. 4. példa Az 1. példa eljárását alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 400 cm3 izopropilalkohol-víz 2:1 arányú elegyében végezzük. 70,1 g (82 %) 2-(3’-szulfamoil-4’-klór)-benzoil-amino- 1,2,3,4- tetrahidro-izokinolint nyerünk. Lúgos átcsapás után 226- 228 “C-on olvad. 5. példa 22,6 g 2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 400 cm3 dioxánban levő oldatához 12,7 g vízmentes nátrium-karbonát 200 cm3 vízben levő oldatát adjuk. Hideg vizes hűtés és keverés közben a reakcióelegyhez csepegtetjük 68 g 4-klór-3-(N-dimetil-amino- metilidén)-szulfamoil-benzoil-klorid 400 cm3 dioxánban levő oldatát, a hőmérsékletet 15-20 “C között tartva. A beadagolás után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük 20 °C-on, majd élesre szűrjük. A szűrletet 2 liter vízzel hígítjuk, az elkülönülő kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk, 80 “C-on megszárítjuk. A nyersterméket (63 g) 430 cm3 2 normál nátriumhidroxid oldattal 50 “C-on keverjük 8 órán át. Az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrlet pH-ját 2 nornál sósavval 6-ra állítjuk hűtés és keverés közben. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mos5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
