198457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-etanol-amin származékok előállítására

1

HU 198457 B

ójával 900 mg (RS) -6-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxietoxi-oc-metil-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolt, [oc]d20= -19’ (c=l,0, metanol);

4D) 1,23 g (RS)-a-[[[p-hidroxi-fenetil]-amino]-metil] -2-piridin-metanol (2Bb példa) és 0,95 g 2-etoxietil-metán-szulfonát reakciójával

a) 0,64 g (RS)-a-[[[(p-(2-etoxi-etoxi) -fenetil]-amino]-metil]-2-piridin-metanolt, IR-sávok 3296, 1611, 1591, 1571, 1511 cm-'-nél; és

b) 280 (RS)-a-[[[(2-etoxi-etil) -[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-2-piridin-metanolt, IR-sávok: 3414, 1610, 1590, 1571, 1511, 1246, 1120, 1065, 823, 770 cm-'-nél;

4E) 780 mg a, a’-[[[ p-hidroxi-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz-[(RS) -2-piridin-metanol] (2Ba példa) és 368 mg 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával 540 mg a, a’ -[[[p-(2- etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz-[(RS) -2-piridin-metanol]-t, IR- sávok: 3364, 3233, 1610, 1591, 1571, 1511, 1245, 1123, 1067, 823, 771 cm-'-nél;

4F) 830 mg (RS)-6-klór-oc-[[(p-hidroxi-fenetil]-amino]-me.til] -2-piridin-metanol (2Cb példa) és 584 mg 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával

a) 500 mg (RS)-6-klór-<x-[[[ p-(2-etoxi-etoxi) -fenetil]-amino]-metil]-2-piridin-metanoIt, IR-sávok: 2927, 2870, 1610, 1583, 1561, 1511, 1438, 1247, 1121, 800 cm-'-nél; és

b) 252 mg (RS)-6-klór-a-[(2-etoxi-etil)-[[ p-(2-etoxietoxi) -fenetil]-amino]-metiI]-2-piridin-metanolt, IR-sávok: 3410, 2868, 1611, 1584, 1561, 1511, 1246, 1124, 1065, 824, 799 cm-'-nél;

4G) 1,0 g a, a’ -[[[p-hidroxi-fenetil] -imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-6-klór-2-piridin-metanol] (2Ca példa) és 433 mg 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával 520 mg a, a’ -[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[ (RS)-6-klór-2-piridin-metanol]-t, IR-sávok: 3385, 1610, 1584, 1561, 1511, 1245, 1157, 1133, 825, 799 cm-'-nél;

4H) 1,80 g (RS)-a-[[[(R)-p-hidroxi-cc-metil-fenetil] -amino]-metil]-6-bróm-2-piridin-metanol (2Db példa) és 1,14 g 2-etoxi-etil-metánsulfonát reakciójával 1,1 g (RS)-6-bróm-oc-[[[ (R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil] -amino]-metil]-2-piridin-metanolt, op.: 71 *C (aceton-hexán elegyből); [a]D20= -5' (c=0,5 metanol);

41) 6,7 g a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-<x-metil-fenetil] -imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-6-bróm-2-piridin-metano

1] (2Da példa) és 2,35 g 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával

a) 2.0 g (R)-6-bróm-a-[[[(RS)-2-(6-bróm-2-piridil)-2- hidroxi-etil]-[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a- metil-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolt, [a]D20= -61’ (c=l,0 metanol); diasztereomer arány RSR: RRR = 2:1; és

b) 1,0 g a, a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-imino] -dimetilén]-bisz[(S)-6-bróm-2-piridinmetanol]-t; [a]D20= +58* (c=l,0, metanol);

4J) 2,3 g a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]- imino]-dimetilén]-bisz(RS)-6-klór-2-piridin-metanol (2Aa példa) és 1,47 g 2-fenetoxi-etil-metánszulfonát reakciójával

a) 360 mg a, a’-[[[(R)-p-(2-fenetoxi-etoxi) -a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz [(R)-6-klór-2-piridin-metanol]-t, [a]D20= -94* (c=1.0, metanol);

b) 590 mg (R)-6-klór-a-[[[(S)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-[(R)-a-metil-p-(2-fenetoxi-etoxi) -fene:il]-amino]-metil]-2-piridin-metanolt, [cx]d20= - 48* (xc=l,0 metanol) és

c) 520 mg a, a’-[[[(R)-p-[2-fenetoxi)-etoxi]-a-metilfenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(S)-6-klór-2-piridin -metanol]-t, [cx]d20= +31° (c=1.0, metanol);

4K) 3,0 g a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetilj- imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-6-klór-2-piridin-metanol] -bői (2Aa példa)

a) az a, a’-[[[ (R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]imino] -dimetilén]-bisz[(R)-6-kIór-2-piridin-metanol] és az (R) -a-[[[(S)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]-[(R) -p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]amino]-metil]-2-piridin- metanol 1:2 arányú keverékét, [cc]d20= -62° (c=0,3, metanol) és

b) 280 mg a, a’-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]- imino]-dimetilén]-bisz[(S)-6-klór-2 -piridinmetanol]-t, [a]D20= +43° (c=0,4, metanol) és

4L) 1,60 (RS)-6-klór-cc-[[[(R)-3-(p-hídroxi-fenil) -1- metil-propil]-amino]-metil]-2-piridin-metanol-ból (2Eb példa) 0,970 g (RS)-6-klór-[[[(R)-p-(2-etoxietoxi)-fenil]-l- metil-propil]-amino]-metil]-2-piridin-metanolt, op.: 66°C, [a]D20= +6* (c=0,8 metanol) állítunk elő.

5. példa

2,15 g a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]- imino]-dimetilén]-bisz [(RS)-6-klór-2-piridin-metanol] (2Aa példa) és 95 ml aceton oldatát 314 mg porított káliumhidroxid, 860 mg bróm-ecetsav-metilészter és nyomnyi kálium-jodid hozzáadása után szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk és 1000:1000:5:0,5 arányú kloroform/hexán/n-propanol/telített ammónia-oldat eleggyel eluáljuk. Előbb

a) 600 mg [p[(R)-2-[bisz[(RS)-2-(6-klór-2-piridil) -2- hidroxi-etil]-amino]-propil]-fenoxi]-ecetsav-metilé sztert, [a]D20= -70° (c=l,0, metanol) eluálunk.

b) A további frakciókból 310 mg [p-[(R)-2-[bisz[(s)-2-( 6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]-amino]-propil]fenoxi]- ecetsav-metilésztert nyerünk, [a]D2 - +17* (c=l,0, metanol).

6. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon ot. ct’-[[[(R) -3-(p-hidroxi-fenil)-l-metil-propil]-imino]- dimetilén]-bisz[(RS)-6-klór-2-piridin-metanol]ból (2Ea példa)

a) [p-[(R)-3-[bisz[(RS)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxietil]-amino]-butil]-fenoxi]-ecetsav-metilésztert,

[a]D20= -24* (c=0,5, metanol) és

b) [p-[(R)-3-[bisz[(R)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxietil] -amino]-butil]-fenoxi]-ecetsav-metilésztert,

[a]D20= -112° (c=0,2, metanol) állítunk elő.

7. példa

800 mg (RS)-6-klór-a-[[[p-(2-etoxÍ-etoxi) -fenetil]amino]-metil]-2-piridin -metanol (4Fa példa), 40 ml dimetil-szulfoxid és 912 mg 2-[p-(2,3-epoxi-propoxi)fenilj-acetamid elegyét keverés közben 18 órán át 100 *C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7