198457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-etanol-amin származékok előállítására
1 HU 198457 B 2 szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1000:20:2 arányú kloroform/n-propanol/telített vizes ammónium-hidroxid eleagyel eluáljuk. 690 mg 2-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-klór-í-piridil) -2- hidroxi-etil] [p-(2-etoxi-etoxí) -fenetil]-amino]-2-hidroxi-propoxi]-fenil]-acetamidot kapunk. IR-sávok: 3347, 3203. 1668, 1611, 1584. 1561, 1511, 1246, 1124, 822, 800 cnv'-nél. 8. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon A) 4’-(2,3-epoxi-propoxi)-acetanilid felhasználásával 1,0 g (RS) -6-klór-cc-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi) -a-metil-fenetil]-amino]-metil]-2-piridin-metanolból (4C példa) 530 mg 4’-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]- -[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-ct-metil-fenetil]-amino] -2-hidroxi-propoxí]-acetanilidet, [a]D'°= -39° (c=0,4, metanol); B) 1,2-epoxi-3-[p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenoxi]-propán felhasználásával 1,0 g (RS)-6-klór-a-[[[(R)-p-(2- etoxi-etoxi) -a-metiI-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolból (4C) példa) 260 mg 6-klór-oc[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi) -a-metil-fenetil]-[(RS)-2- hidroxi-3-[p-[2-(fenetoxi) -etoxi]-fenoxi]-propil]amino]-metil]-2-piridin-metanolt, [a]D20= -41° (c=0,3, metanol); C) 500 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-klór-2-piridil) -2-hidroxi-etil]-amino]-propil]-benzoesav-metilészter (2Fb) és 442 mg (S)-3-klór-sztiroloxid reakciójával 280 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-klór-2-piridil)-2-hidroxi-etil]-[(S) -m-kl0r-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]-benzoesav -metilésztert [a]D20= -59° (c=0,5, metanol) állítunk éld. 9. példa 1,89 g (RS)-6-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxí) -C. metil-fenetil]-amino]-metil]-2-piridin-metanol (4C példa) és 100 ml kloroform 50°C-ra melegített oldatához 30 perc alatt részletekben 1,56 g 4-amino-3.5- diklór-fenacil-bromidot adunk és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml metanolban oldjuk, 25 ml vízzel elegyítjük és az oldatot 5°C-ra hűtjük. Ezután 400 mg nátrium-bór-hidrid 5 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük 0-5 °C-on hozzá és a reakcióelegyet 90 percen át keverjük. Az elegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket (2,9 g) 200 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán-aceton eleggyel eluáljuk. 850 mg (RS)-a-[[[(RS)-4-amino-3.5- diklór -ß-hidroxi-fenetil]-[(R) -p-(2-etoxi-etoxi)cc-metil-fenetil]-amino]-metil]-6-klór-2-piridin-metan olt kapunk, [cx]d20= -39°(c=0,5, metanol). 10. példa 900 mg (RS)-6-klór-a-[[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]aminoj-metil] -2-piridin-metanol (4Fa példa), 25 ml aceto-nitril, 0,41 ml etil-jodid és 262 mg nátriumkarbonát elegyét 7 órán át keverés közben 50°C-on melegítjük. A reaklcióelegyet további 0,21 ml etiljodid hozzáadása után 50 °C-on 44 órán át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 1000:10:1 arányú kloroform/n-propanol /telített vizes ammóniumhidroxid-oldat eleggyel eluáljuk. 700 mg (RS) -6- klór-a-[[etil-[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolt kapunk, IR-sávok: 3426, 1611, 1584, 1562, 1511, 1246, 1127, 822, 800 cnr'-nél. 11. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon etil-jodid helyett metil-jodidot alkalmazva 870 mg (RS)-6-klór-oc-[[[(R) -p-(2-etoxi-etoxí)-ct-metil-fenetil]-amino]-metil] -2-piridin-metanolból (4C példa) 580 mg (RS)-6-klór-a-[[[(R) -p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-metil]-amino] -metil]-2-piridin-metanolt állítunk elő, [a]D20= -8,5° (c=0,4, metanol). 12. példa 1,39 a, a’-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil-imino]dimetilén] -bisz[(RS)-6-klór-2-piridin-metanol] (2Aa példa), 600 mg 1-bróm-hexanol, 370 ml kálium-tercier-butilát és 15 ml dimetil-szulfoxid elegyét 90 percen át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az alábbi vegyületeket izoláljuk: a) 440 mg a, a’-[[[(R)-p-(6-hidroxi-hexiloxi) -a-metil-fenetil]-ímino]-dimetilén]-bisz[(RS) -6-klór-2- piridin-metanol], [a]D20= -18° (c=0,3, metanol) és b) 370 mg (RS) -6-klór-a-[[[(RS)-2-(6-klór-2-piridil)-2-(6-hidroxi-hexiloxi) -etil]-[(R)-p-(6-hidroxí-hexiloxi)-a-metil-fenetil]-amino] -metil]-2-piridin-metanol, [a]D20= -21° (c=0,5, metanol). 13. példa 0,50 g a, a’ -[[[(R) -p-hidroxi-a-metil-fenetil]imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-6-klór-2-piridin-metanol] (2Aa példa), 6 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 480 mg p-acetoxi-[(R)-2-[bisz[(RS)-2-(6-klór-2-piridil) -2-acetoxietii]-amino]-propil]-benzolt kapunk, [ct]D20= -34° (c=0,6, metanol). 14. példa 484 mg 3-[(RS)-2-oxiranil]-piridin és 549 mg tiramin 10 ml acetonitrillel képezett elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Aktivszenes szintelenítés és acetonitriles kristályosítás után 200 mg (RS)-a-[[(p-hidroxifenetil) -amino]-metil]-3-piridin-metanolt kapunk, op.: 112-114'C. 15. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el: A) 1,3 g p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil-amin) ezt a vegyületet N-bensiloxi-karbonil-tiramin ás etoxi-etil-metánszulfonát dimetil-szulfoxidos közegben káliumhidroxid jelenlétében végzett reakciójával, majd a kapott benzil-[p-(2-etoxi-etoxi) ]-fenetil-karbamát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
