198454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 19S454 S3 2 például szűréssel elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei az irodalomban leírt ismert vegyületek. A (II) általános képletű, a fenilcsoporton halogénatommal szubsztituált fenil-piridin-származékokat a 2 973 363 sz. USA- beli és a 218028 csehszlovák szabadalmi leírások ismertetik. A (III) általános képletú vegyületek körébe tartozó vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt előnyösen orálisan adagolhatjuk. Az adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, polivinil-pirrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadheziv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadb'ziós segédanyagokat, majd a keveréket tab- 1 ttává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovatkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl. cukor, cellulóz-származékok (metil-, vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszinezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszsulába töltjük. Az (I) általános képletú tetrahidropiridin-származékok találmányunk szerinti előállítását az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. I. példa l-Allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin II. 50 g (50mmol) 4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 120 ml toluol és 15,4 ml trietil-amin elegyéhez 4,21 g (55 mmol) allil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 80“C hőmérsékleten keverjük. További 2 ml allil-kloridot adunk az elegyhez és a melegítést még 10 .órán keresztül folytatjuk. A lehűlt reakcióelegyből a kivált sót kiszűrjük és toluollal átmossuk. Az egyesített toluolos oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk majd bepároljuk. A 10,52 g kristályos maradékot 8:2 arányú metanol-víz elegyböl csontszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam: 7,94 g (68 %). Olvadáspont: 76°C. IR (KBr): 2760 cin-1 II. (N-CH2), 1645 (C=C), ,1096 (Ar-Cl). 2. példa l-AlliM-(3’-klór-feniI)-l,2,3,6- tetrahidropiridinhidroklorid 10,35 g (45 mmol) 4-(3’-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 120 ml toluol és 12,6 ml trietil-amin elegyéhez 4,40 ml (54 mmol) allil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 18 órán keresztül 60"C hőmérsékleten keverjük. További 2 ml allil-kloridot adunk az elegyhez és 48 órán keresztül folytatjuk a melegítést. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan • (szilikagél, eluálő elegy: benzol-metanol-aceton 8:1:1 arányú keveréke) tisztítjuk. Az 5,21 g olajos nyerstermék nem kristályosodik át, ezért sósavgázzal telített etil-acetáttal és éteres kicsapással sósavas sót készítünk. Hozam: 5,59 g (46 %). A terméket etanolból átkristályosítva, éter hozzáadásával választjuk le. Olvadáspont: 200-202‘C. IR(KBr): 2800-2000 cm’1 <NH+), 1648 (C=C), 1472 (N-CH2), 1100 (AiCl). 3. példa 1 -AlliI-4-(4’-fluor-fenil)-1,2,3-6-tetrahidropiridinfumarát 5,34 g (25 mmol) 4-(4’-fluor-fenil)-tetrahidro-piridin-hidroklorid, 50 ml toluol és 3,5 ml trietil-amin elegyéhez 2,85 ml (35 mmol) allil-kloridot adunk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el és a nyersterméket (4,22 g) szilikagélen 8:1:1 arányú benzol-metanol-aceton eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 2,91 g (53 %) olajos terméket kapunk. 2,53 g (11,6 mmol) bázist etanolban 1,35 g (11,6 mmol) fumársavval feloldunk, majd a bepárlással kapott sót acetonitrilből kristályosítjuk át. Hozam: 2,99 g (77 %) a bázisra számolva. Olvadáspont: 118-120°C. IR(KBr): 3200-2100 cm-i (NH+ és OH), 1700b (C=0), 1223 (Ar-F). 4. példa l-Propargil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6- tetrahidropiridin 11,50 g (50 mn 4) 4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 120 ml toluol és 15,4 ml trietil-amin elegyéhez 6,54 g propargil-bromidot adunk és az elegyet 80°C-on 20 órán keresztül keverjük. További 7 ml trietil-amint és 2,1 ml propargil-bromidot adunk a reakcióelegyhez és a melegítést 16 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A nyerstermékként kapott 9,15 g kristályos anyagot 8:2 arányú metanol-víz elegyből csontszenes derítéssel kristályosítjuk át. 6,62 g (57 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 79- 80“C. IR(KBr): 3290 cm’1 (ÜCH) 2750 (N-CH2), 1100 (Ar-Cl). 5. példa l-Propargil-4-(3’-klór-fenil)-l,2,3,6 -tetrahidropiridin-hidroklorid 7,00 g (30 mmol) 4-(3’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 60 ml dimetil-formamid és 8,12 5 10 Í5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
