198454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198454 B 2 piridin ED50 értéke 4 mg/kg. Az ismert sucralfate hatóanyaggal az itt leírt körülmények között végzett gyomor-lézió-teszt alapján meghatározott ED50 érték 150 mg/kg. A találmány szerinti (I) általános képletű tetrahid- 5 ropiridin-származékok hatásosan gátolják az aszpirinnel és stresszel kiváltható gyomorfekélyt is. A gyomorfekély gátló hatást K.D. Rainsford: Agents Activus 5. 553-558 (1975) közleményében leírtak szerint vizsgáltuk. 10 II. táblázat az 1. példa szerinti hatóanyaggal végzett gyomor-lézió teszt Dózis mg/kg p.o. n léziő mm/gyomor Gátlás KONTROLL 35 86,2-25 mg/kg 6 3,5 90% 10 mg/kg 7 10,8 88% 5 mg/kg 6 10,8 88% 2,5 mg/kg 15 37,9 46% 1 mg/kg 16 82,1 5% p.o. = orális n = vizsgált állatok száma A méréseket Hannover-Wistar törzsből származó, 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokon végeztük. 24 órás éheztetés után orálisan beadtuk az állatoknak a vizsgált (I) általános képletű hatóanyagokat. 60 perc múlva ugyancsak orálisan 50 mg/kg testsúly dózisban aszprint adtunk be az állatoknak. Ezt követően 30 perc múlva immobilizáltuk az állatokat és 22 °C-os vízbe helyeztük. Egy órai stressz hatás után pihentettük, majd leöltük a patkányokat. A gyomron megjelenő pontszerű fekélyek 30 mennyiségét 0-tól 5-ig terjedő u.n. fekélyindex-szel értékeltük úgy, hogy a hatóanyaggal nem kezelt kontroll értéket 5-nek vettük és a legkevesebb fekélyt mutató gyomrot 0 pontra értékeltük (lásd m. táblázat). A mérési eredmények alapján egy különösen ha- 35 tásos vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin ED50 értéke 32 mg/kg. A találmány szerint az (I) általános képletű új tetrahidropiridin-származékok és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű tetra- 40 hidropiridin-származékot - R4 a fenti jelentésű - vagy savaddíciós sóját egy (ül) általános képletű vegyülettel - Ri, R2 és R3 az előzőekben megadott jelentésű és X jelentése lehasadó csoport - alkilezünk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli formája szerint a 4-aril-tetrahidropiridin vegyületet bázis vagy hidroklorid sója formájában valamilyen apritikus vagy dipoláris-aprotikus oldószerben előnyösen benzol, toluol, dimetil-formamid, aceton acetonin. táblázat Az 1. példa szerinti hatóanyag gyomorfekély-gátló hatása ’’aszpirin + stressz,, modellben dózis mg/kg p.o. n fekélyindex átlag gátlás a kontrolihoz képest (%) KONTROLL 8 4,5 0 5 5 3,8 15,6 25 5 2,8 37,8 50 9 1,6 64,4 p.o. = orális n = vizsgált állatok száma itril stb. savmegkötő, előnyösen trietil-amin, nátriumkarbonát jelenlétében alkilezünk. A reakcióelegyet a szokásos módon (pl. vízreöntéssel) dolgozzuk fel. A terméket szűréssel vagy extrakcióval izoláljuk. Tisztítás után az (I) általános képletű vegyületeket bázisként vagy szükség esetén valamilyen nem toxikus savval képzett sójaként (pl. hidroklorid, fumarát, laktát stb) használjuk fel. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás 60 alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá nem válik. Ezután a savaddíciós 65 sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, 3
