198454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 198454 B 2 A találmány tárgya eljárás új tetrahidropiridin-származékok, gyógyászatiig elfogadható sav-addíciós sóik valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletben foglalhatók össze, amelyben 5 Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 mindegyike hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötést képvisel, R4 halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, Rl és R3 csoportok egymáshoz viszonyítva, ha Rt 10 és R3 nem egy vegyértékkötést jelent, vagy Rí jelentése eltér R2 jelentésétől, Z (cisz) vagy E (transz) helyzetben lehetnek. Analóg szerkezetű vegyületek előállítása ismerhető meg az alábbi közleményekből: 15 M.G. Beretta, B. Rindone, C.Scolastico: Synthesis 440 (1975); M.Kimura, T.Nakajima, S.Inaba, H.Yamamoto: Chem.Pharm.Bull. 24, (3) 515 (1976). E közleményekben az analóg N-allil-tetrahidropiridin-származékokat két lépésben, először piridin-szár- 20 mazékok és szubsztituált 2-alkenil-halogenid-származékok reagáltatásával, majd a kapott N-allil-piridinium vegyületek nátrium-bór-hidrides redukciójával állítják elő. A kapott tetrahidropiridin-származékokat kiindulási anyagként használják azabiciklo [3,3,l]-non-6-én 25 vegyületek előállítására. A 2.750385 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás 1 -allil-4-(4’-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin származékokat ismertet. Ezek előállítása 3-szubsztituált-6-metil-fenil-tetrahidro-l,3-oxazinok savas át- 30 rendeződésével történik. A vegyületeket fémfelületek savas tisztításánál adalékként alkalmazzák. A 4.180.669 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás az arilcsoporton többszörösen szubsztituált 4- aril-piperidin-származékok előállításánál a megfelelő 35 1.2.3.6- tetrahidropiridineket intermedierekként alkalmazza. Itt rezorcin-származékok és N-szubsztituált-4-piperidonok kondenzációjával jutnak az arilcsoporton többszörösen helyettesített 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridin típusú intermedierekhez. 40 Az (I) általános képletü vegyületekhez közelálló anorexogén hatású vegyületek előállítását ismerteti a 2.416.886 lajstromszámú francia szabadalmi leírás, azonban itt a m-(trifluor-metil)-fenil-csoport az 1.2.3.6- tetrahidropiridin gyűrű 3-as helyén található 45 Ezzel szemben, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új tetrahidropiridin-származékok gyomorsav szekréció gátló hatással és emellett igen erős gyomor-nyálkahártya védő, u.n. gasztroprotektív hatással rendelkeznek. E hatások révén az (I) általános képletű vegyületek a gyomorfekélyek megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek gyomorsav szekréció gátló és gasztroprotektív hatását vizsgáltuk. A gyomorsav szekréció gátló hatást a Shay és munkatársai által leírt módszer szerint végeztük [Gastroenterology 5, 43-61, (1945)]. A vizsgálatokhoz Hannover-Wistar törzsből származó, 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokat használtunk és 24 órás éheztetés után az állatokon pylorus ligatura műtétet hajtottunk végre. A műtét előtt 30 perccel orálisan beadtuk az állatoknak az (I) általános képletű hatóanyagokat. A műtét után 4 órával az állatokat leöltük és meghatároztuk a gyomomedv savtartalmát. A kapott eredményeket a kezeletlen kontroll állatok gyomomedvében mért savtartalomhoz viszonyítva meghatároztuk a vizsgált vegyületek gyomorsav szekréció gátló hatását (lásd I. táblázat). Az így nyert adatok alapján egy különösen hatásos vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin ED50 értéke 18,1 mg/kg. Az ismert cimetidine hatóanyaggal a fent leírtakkal azonos körülmények között végzett vizsgálat alapján meghatározott ED50 érték 50 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületek u.n. gasztroprotektív hatását az A.Robert: Gastroenterology 77, 761 (1979) közleményben leírt savas-alkohollal kiváltható gyomor-lézió-teszt szerint vizsgáltuk. A kísérleteket 24 órán át éheztetett 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokon végeztük. Nekrotizáló ágensként 1 ml cc. HC1 és 50 ml abszolút alkoholból készült elegyet használtunk 1 ml/100 g testsúly mennyiségben. Az (I) általános képletű vegyületeket a savas alkohol beadása előtt 30 perccel juttattuk a gyomorba. A savas alkohol beadása után egy órával az állatokat leöltük. Meghatároztuk a savas alkoholos kezeléssel a gyomor mirigyes részén előidézett hosszanti bevérzések egy gyomorra számított átlagos összhoszszúságát. I. táblázat Az 1. példa szerinti hatóanyag gyomorsav-szekréció gátló hatása dózis mg/kg p.o. gyomomedv térfogata ml/100 g savtartalom jxmol/100 g gyomorsav-szekréció gátlása % n kontroll 5,5 569,7 0 10 10 3,9 361,9 36,5 5 20 3,3 302,3 46,9 5 40 2,6 144,2 74,7 8 n = vizsgált állatok száma p.o. = orális A gasztroprotektív hatást a bevérzések átlagos ossz- %-os értékével jellemezzük (lásd II. táblázat), hosszának a kontroll (csak savas alkohollal kezelt) Az így nyert adatok alapján egy különösen hatásos csoportnál mért átlagos összhosszhoz viszonyított 65 vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2
