198451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergiaellenes és gyulladásellenes hatású, helyettesített aminocsoportot viselő heterociklusos oxovegyületek előállítására
1 HU 198451 B 2 esetében. Az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója antiallergiás szerként vagy gyulladásellenes szerként való alkalmazás esetében az embernek egymagában vagy előnyösen, gyógszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal készült gyógyszerészeti formált alakban adagolható a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerinti vegyületet számos szokásosan alkalmazott módon, például orálisan, parenterálisan vagy inhaláció révén adagolhatjuk. Amenynyiben a vegyületeket orálisan adagoljuk, a dózis értéke körülbelül 0,1-20 mg/kg testsuly/nap, előnyösen 0,1-1,0 mg/kg testsúly/nap egyetlen vagy osztott dózisokban. Amennyiben parenterális adagolás kívánatos, a vegyület hatásos dózisa 0,1-1,0 mg/kg testsúly/nap. Néhány esetben szükséges lehet a beteg korának, súlyának, illetve a kezelésre adott reakciójának, valamint az alkalmazott vegyület hatásosságának függvényében a fent leírt dózishatároktól eltérő dózis alkalmazása. Orális alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületeket, például tabletta, por, pasztilla, szirup vagy kapszula vagy vizes oldat illetve szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Tabletta alak alkalmazásakor orális adagolás esetében a szokásosan alkalmazott hordozóanyag a laktóz, és gabonakemény itő, és a kenőanyag a magnézium-sztearát. Kapszula-alak esetében alkalmas hígítóanyag a laktóz és a szántott gabonyakeményítő. Orális alkalmazású vizes szuszpenzió esetében az aktiv hatóanyagot emulzifikáló vagy szuszpenziót elősegítő anyagokkal keverjük. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítő adalékanyagokat is alkalmazhatunk. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután vagy intravénás adagolás esetében rendszerint az aktiv hatóanyag steril oldatát készítjük el és az oldat pH értékét megfelelően beállítjuk vagy pufferoljuk. Intravénás adagolás esetében a formált alak koncentrációja izotóniás legyen. A találmány szerinti eljárás az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A proton-mágneses rezonancia-spektrumok 60MHz berendezésen készültek, hacsak másképp nem jelezzük. Az alkalmazott oldószer perdeutero-dimetilszulfoxid (DMSO-dő) volt és a jelek helyzetét ppm értékben tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg. A jelek felbontását az alábbiak szerint jelöljük: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; sz, széles. 1. példa 6-[(3-Fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon 6,00 g 6-amino-2-benzoxazolon és 10,0 g 4A molekulaszita 100 ml száraz benzolban készült elegyéhez 5,25 ml 3-fenil-propanalt adunk, majd az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez szobahőmérsékleten 150 ml metanolt, majd részletekben 1,50 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és 5 %-os nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A szerves anyagot diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázist telített sóoldattal mossuk, megszántjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologatjuk. A nyersterméket forró etanolból átkristályosítjuk és 7,07 g kívánt terméket kapunk. Op.:129-130 ’C. IR(Nujol): 3350, 3200, 1730, 1700, 1630 cm'1. NMD(CDCb): 1,0-2,25 (m, 2H), 2,5-4,40 (m, 3H), 6.20- 7,55 (m, 8H), 8,80-9,40 (m, 1H). 2. példa 6-[(3-Fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon-hidrok lórid 3,06 g 6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon 40 ml metanolban készült oldatát sósavgázzal telített 40 ml éteres oldattal elegyítjük jeges fürdő hőmérsékletén. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és a kívánt vegyületet kapjuk (3,470 g). Op.: 155-158 *C. IR(Nujol): 3230, 3020, 2600, 2450, 2460, 1780, 1740, 1630 cm'1. NMR: 1,70-2,30 (m, 2H), 2,50-2,90 (m, 2H). 3,00-350 (m, 2H), 6,90-7,60 (m, 8H), 11,60-11,90 (m, 1H). 3. példa 6-[N-metil-N-(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazo lon-hidroklorid 0,81 ml 3 mólos kénsav és 0,46 ml 40 %-os vizes formaldehid kevert elegyéhez 272 mg nátriumbór-hidrid, 536 mg 6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon szuszpenzióját csepegetjük -10 ’C-on. A beadagolás után 30 ml diklőrmetánt adunk az elegyhez és a vizes fázist 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat adagolással meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. A szántott oldatot vákuumban alpárologatjuk és a kapott maradékot (479 mg) 10 etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 30 ml sósavgázzal telített éteres oldatot adunk. A kívánt csapadékot diklórmetán-éter oldószerclegyből átkristályosítjuk és 337 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 136-139 *C. IR(Nujol): 3300, 2650, 2580, 2500, 1780, 1630 cm'1. NMR: 1,50-2,20 (m, 2H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30- 3,80 (m, 2H), 7,00-7,90 (m, 8H). 4. példa 3-Metil-6-[(3-feml-propil)-amino]-2-benzoxazolon Az 1. példa eljárása szerint 6-amino-3-metil-ben-. zoxazolont reagáltatunk fenil-propanallal, majd redukálunk és a kívánt vegyületet állítjuk elő. Op. 97-98 *C. ER(Nujol): 3400, 1740, 1630, 1610 cm'1. NMR: 1,60-2,30 (m, 2H), 2,50-3,20 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,40- 3,80 (m, 1H), 6.20- 6,90 (m, 3H), 7,25 (s, 5H). 5. példa 5-[(3-Fenil-propil)-amino] -33-etiléndioxi-2-oxin~ dől Az 1. példa szerinti eljárással 5-amino-3,3-etiléndioxi-2-oxindol és 3-fenil-propanal reakciójával, majd redukcióval a kívánt terméket állítjuk elő. Op.: 106-108 *C. IR(Nujol): 3370, 3300, 1730, 1690, 1630, 1610 cm'1. NMR: 1,75-2,0 (m, 2H), 2,50-3,75 (m, 5H), 4.20- 4,80 (m, 4H), 6,30-6,85 (m, 3H), 7,00-7,70 (m, 6H). 4
