198451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergiaellenes és gyulladásellenes hatású, helyettesített aminocsoportot viselő heterociklusos oxovegyületek előállítására
1 HU 198451 B 2 az 5-metoxi-6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon, és a 6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzotiazolon. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyületet gyógyszerészeti hígító vagy adalékanyagokkal keveijük, majd emlősök, különösen ember, kezelésére alkalmas gyulladásgátló vagy allergiaellenes hatású gyógyszerré alakítjuk. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü, aminocsoporttal szubsztituált vegyietekből állítjuk elő az A. reakció vázlatnak megfelelően. A képletekben X, n, R és Rí jelentése a fentiekben megadott és L jelentése egy jó hasadó csoport. Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet vízelvonó szer jelenlétében a (VI) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Jelentősebb kedvezőtlen mellékhatás nélkül magasabb, 80 *C-ig terjedő hőmérséklet is alkalmazható a reakcióban. Alkalmas a termékekkel és/vagy kiindulási anyagokkal nem reagáló oldószerek, például a benzol, toluol és tetrahidrofurán. Az alkalmazott dehidratálószerek közül előnyös a molekulaszita, de alkalmazhatók szervetlen sók, például magnéziumszulfát, káliumhidrogénszulfit és nátriumszulfát is. Amennyiben előnyösen alkalmazható hőmérsékleten végezzük a reakciót, ez néhány órán belül befejeződik. A reakció befejeződése után a (ül) általános képletű közti terméket izoláljuk és/vagy tisztítjuk szokásosan alkalmazott módszerek alkalmazásával, például átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk. Azonban előnyösebben a terméket izolálás nélkül a következő második reakciólépésbe visszük. A (II) általános képletű kiindulási anyagok és (VI) általános képletű aldehidek vagy ismert vegyületek vagy a szakirodalomban korábban leírt eljárásokkal előállíthatók, például lásd R.K.Clark és A.A.Pessolano, J.Am.Chem.Soc., 80, 1662 (1958) közleményét. A második reakciólépésben alkalmas hidrogénforrás alkalmazásával a szén-nitrogén kettőskötést redukáljuk. A (ID) általános képletű vegyület redukcióját számos módszerrel végrehajthatjuk. Általában heterogén katalitikus hidrogénezéssel, például platinaoxid aktiv szénre felvitt palládium- vagy nikkel-katalizátor alkalmazásával, például metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegy melegítése lehetséges, azonban általában nem szükséges. Más módon a vegyületeket fémhidrid alkalmazásával redukálhatjuk. Alkalmazható fémhidrid-reagensek és a nátrium-bór-hidrid, a nátrium-ciano-bórhidrid és a litium-ciano-bórhidrid. A reakciót szobahőmérsékleten feleslegben vett hidrid reagens alkalmazásával, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. Hasonló redukcióban ón(II)klóridot is alkalmazhatunk redukálószerként és a reakciót metanolos vagy vizes hidrogénkloridban végezhetjük. A reakciót előnyösen 0*-80 ‘C közötti hőmésrékleten hajtjuk végre. A redukció általában néhány órán belül befejeződik. Az (I) általános képletű terméket a reakcióelegyből szokásosan alkalmazott, szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket. ahol az általános képletben R2 jelentése nem hidrogénatom, a redukált termék további reakciójával például (VII) általános képletű reagenssel történő alkilezéssel állíthatjuk elő. A termék tisztítása szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy kromatográfia segítségével végezhető. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket elvileg más módon az alábbi úton is előállíthatjuk az általános képletekben X, n, R és Rí jelentése a fentiekben megadott és Z valamint Z’ jelentése jó hasadó csoport. A gyűrűképzési reakciót általában a (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület bázis jelenlétében, inert oldószerben végrehajtott reakciójával végezhetjük. Például alkalmazható (V) általános képletű vegyület a foszgén, a dimetil-karbonát, a dietil-karbonát, a karbamid és az N,N-karbodiimidazol. A reakcióban a bázisok széles körét alkalmazhatjuk, ilyen bázisok például a szerves aminok, az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém- karbonátok, az alkálifém-hidrogén-karbonátok, az alkálifém- hidridek, az alkálifém-alkoxidok, az alkáliföldém-hidroxidok, az alkáliföldfém-karbonátok, az alkálifoldfém-hidridek és az alkáli földfémalkoxidok. Előnyösen alkalmazható bázisok a trietilamin, a nátriumhidroxid, a nátrium-etoxid, a nátriumhidrid, a kálciumhidrid, a káliumkarbonát és a nátriumkarbonát. Alkalmas, a reakcióbabn inert oldószer például az aceton, a dietiléter, a tetrahidrofurán, a víz, az 1-3 szénatomszámú alkanolok, a diklórmetán, az N, N-dimetilformamid és a toluol. A reakciót -20'C-IOO‘C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció ideje szokásosan 30 perc és néhány óra közötti időtartam. A terméket a szokásosan ismert eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályositást vagy krcmatográfiát alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek gyógszerészetileg elfogadható sóit könnyen előállíthatjuk ekvivalens mennyiségű alkalmas ásványi savval vagy szerves savval inert alkalmas szerves oldószerben való reakciójuk segítségével. A sót vagy csapadékként nyerjük ki, vagy az oldószert elpárologtatjuk. Az előnyös só a sósavas só. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a ciklo-oxigenáz és a lipoxigenáz enzimek hatását inhibiáló tulajdonsággal rendelkeznek. Ezt a hatásukat patkányok hashártyaürsejttenyészetén mutattuk ki, amellyel meghatároztuk a fenti vegyületek arachidonsav-metabolizmusra kifejtett hatását. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek mindkét enzimmel kapcsolatban kifejtett inhibiáló hatása alkalmassá teszi őket endogén, arachidonsavból emlősökben keletkező metabolit-termékek hatásának kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennél fogva alkalmasak az arachidonsav-metabolit-termékek feldusulásából eredő betegségek megelőzésére és kezelésére, amik például az allergiás bronchialis asztma, a bőrbetegségek, a reumás ízületi gyulladás, a csontízületi gyulladás és a trombózis. Ennél fogva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen alkalmasak allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére vagy tüneteik csökkentése emberek 3
